一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药领域，具体而言，本发明专利技术涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
胺碘酮属于苯并呋喃类衍生物，用于室性心律失常、心房颤动等的预防治疗，作为抗心律失常药物应用于临床已40余年。由于胺碘酮分子结构中含有2个碘原子，占其相对分子质量的37.2％，治疗2～3个月后，约5％～28％的患者出现甲状腺功能障碍。胺碘酮长期用药发生不良反应的风险增加，其中以肺毒性最为常见，发生率为1％～17％，多在连续用药3～12月后出现间质性肺炎或过敏性肺炎。胺碘酮、决奈达隆及去丁基决奈达隆的结构如下所示：决奈达隆(Dronedarone，SR33589)是法国赛诺菲-安万特公司开发的Ⅲ类抗心律失常药，2009年7月1日在美国批准上市，2009年12月16日获欧盟EMEA批准，适用于心房纤颤(AF)和心房扑动症(AFL)患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。决奈达隆是结构与胺碘酮(Amiodarone)类似的苯并呋喃的衍生物，具有与胺碘酮类似的电生理作用，同时去掉了碘的毒副作用，改善了药代动力学。但是与胺碘酮相比决奈达隆以及去丁基决奈达隆负性肌力作用较强，增加了心衰病人和器质性心脏病人使用的死亡率，且上市后出现严重肝功能损害。在本公司申请的专利《苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用》(申请号：201410267113.8)中描述了一系列新型苯并呋喃类衍生物，水溶性、代谢稳定性优于决奈达隆，且作用强度优于胺碘酮。在此基础上我们对化合物结构进行了进一步修饰，研究结果表明，本专利技术所述化合物抗心律失常作用优于胺碘酮，体外稳定性优于决奈达隆，对心脏的负性肌力作用与胺碘酮相当，显著优于决奈达隆，有望成为兼具有效性和安全性的新型抗心律市场药物。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供了式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：其中：R1和R2独立的选自H、卤素、烷基、烷氧基、三氟乙氧基、甲磺酰氨基；A为含N的烷基或环烷基；n为1～4；优选的，R1选自：叔丁基、或甲磺酰氨基，R2为H。优选的，基团A选自：二乙胺、二丁胺或环丙胺。优选的，n选自2或3。本专利技术所述苯并呋喃类衍生物的盐，为上述式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。式Ⅰ所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。优选为盐酸盐。进一步优选的，本专利技术化合物为：2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)；2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)；2-丁基-3-[3,5-二叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)。上述化合物，其对应的结构式如下：本专利技术的第二个目的在于提供式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制备方法。本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅳ所示化合物：(2)使式Ⅳ所示化合物通过水解反应生成式Ⅴ所示化合物：(3)使式Ⅴ所示化合物与草酰氯反应生成式Ⅵ所示化合物：(4)使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式Ⅷ所示化合物：(5)使式Ⅸ所示化合物在适当条件下取代反应生成式Ⅹ所示化合物：(6)使式Ⅹ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅷ所示化合物：(7)使式Ⅷ所示化合物的硝基还原生成式Ⅺ所示化合物：(8)使式Ⅺ所示化合物与甲磺酰氯在碱性条件下反应生成式Ⅰ所示化合物：本专利技术的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐。根据需要，本专利技术的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的药物组合物，式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本专利技术的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本专利技术的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。本专利技术给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。本专利技术的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本专利技术的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本专利技术的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式I结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：其中：R1和R2独立的选自H、卤素、烷基、烷氧基、三氟乙氧基、甲磺酰氨基；A为含N的烷基或者环烷基；n为1～4。

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：其中：R1和R2独立的选自H、卤素、烷基、烷氧基、三氟乙氧基、甲磺酰氨基；A为含N的烷基或者环烷基；n为1～4。2.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的基团A选自二乙胺、二丁胺或环丙胺，n选自2或3。3.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的R1选自叔丁基、或甲磺酰氨基，R2为H。4.根据权利要求1-3任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐为式I结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。5.根据权利要求4所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐选自：硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐，优选为盐酸盐。6.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)；2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)；2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)；2-丁基-3-[3,5-二叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)。7.权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨琰，扈占坤，王奇昌，秦至臻，王文峰，刘蕴秀，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11