一种用于合成拉帕替尼或其中间体5‑(4‑羟基喹唑啉)‑呋喃‑2‑甲醛的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于合成拉帕替尼或其中间体5‑(4‑羟基喹唑啉)‑呋喃‑2‑甲醛的方法。合成所述中间体的方法包括所述方法包括如下步骤：在溶剂中在催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑硝基喹唑啉与水合肼反应，制得4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉；在溶剂中在酸、亚硝酸钠和催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉与呋喃甲醛反应，制得所述中间体。本发明专利技术还涉及一种合成拉帕替尼和/或其盐、拉帕替尼中间体和/或所述中间体的药学可接受的盐的方法，该方法使用所述中间体进行，并且该中间体由前述方法合成。本发明专利技术方法具有步骤简化、试剂便宜易得且利用率高、无重金属污染、反应条件/操作要求相对较低和/或产率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药合成
，尤其是涉及拉帕替尼及其中间体的合成方法。
技术介绍
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达)，增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。现有关键中间体的合成方法采用价格昂贵的碘试剂作为原材料，在金属钯或其衍生物催化下通过Suzuki偶联反应与呋喃甲醛硼酸偶合。专利W09935146，W00104111，W00202552，W005046678，W008067144，等报道了拉帕替尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物，及其相关中间体的制备方法。已知合成路线中，以6-卤代-喹唑啉-4-酮为原料，与氯代试剂如二氯亚砜(SOCl2)、三氯氧膦(POCl3)反应制备6-卤代-4-氯喹唑啉)，再与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺经取代反应得中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-(溴)碘喹唑啉-4-胺。中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺与糠醛衍生物通过过渡金属催化的偶联反应得5[4-({3_氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基

【技术保护点】
一种制备拉帕替尼的中间体的方法，所述中间体为5‑(4‑羟基喹唑啉)‑呋喃‑2‑甲醛，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤(1)：在溶剂中在催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑硝基喹唑啉与水合肼反应，制得4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉；和步骤(2)：在溶剂中在酸、亚硝酸钠和催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉与呋喃甲醛反应，制得所述中间体。

【技术特征摘要】
1.一种制备拉帕替尼的中间体的方法，所述中间体为5-(4-羟基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤(1)：在溶剂中在催化量的催化剂存在的情况下，使4-羟基-6-硝基喹唑啉与水合肼反应，制得4-羟基-6-氨基喹唑啉；和步骤(2)：在溶剂中在酸、亚硝酸钠和催化量的催化剂存在的情况下，使4-羟基-6-氨基喹唑啉与呋喃甲醛反应，制得所述中间体。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在步骤(1)之前还包括：步骤(0)：使2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺加热环合从而制得所述4-羟基-6-硝基喹唑啉。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：在步骤(0)中，在催化量的催化剂存在的情况下进行，所述催化剂为酸包括但不限于硼酸；在步骤(1)中，所述溶剂为水和/或醇包括但不限于甲醇，乙醇；和/或在步骤(2)中，所述催化剂选自由如下催化剂组成的组：Cu催化剂包括但不限于CuCl2和/或其水合物；Cu(OCOCH3)2和/或其水合物；Cu2Cl2；硝酸铈铵；钯碳、钯、和/或其衍生物；另外优选的是，所述催化剂的用量为0.01至1当量；另外优选的是，呋喃甲醛的用量为1到10当量；另外优选的是，所述酸为盐酸和/或硫酸；所述溶剂为适用于重氮化反应的极性溶剂或其混合物，更优选为选自由水、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜组成的组。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：在步骤(0)中，反应在加热下进行，温度范围优选但不限于130℃至160℃；在步骤(1)中，反应在加热回流中进行，温度范围优选但不限于70℃至90℃进行，所述催化剂为钯碳；和/或在步骤(2)中，所述催化剂为CuCl2和/或其水合物，用量为0.1到1当量；呋喃甲醛的用量为1到10当量；所述酸为盐酸；所述溶剂为水和/或丙酮。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤(0)通过如下方式进行：在反应容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸，再加入甲酰胺，搅拌升温至110-120℃使固体溶解，再加入硼酸作为催化剂，升温至150℃至160℃反应约7小时或检测显示反应完全，降温析出固体，过滤，从而得到固体形式的所述4-羟基-6-硝基喹唑啉；所述步骤(1)通过如下方式进行：向反应容器中加入4-羟基-6-硝基喹唑啉、水，乙醇和钯碳，搅拌均匀后加入水合肼，升温至回流反应约2.5小时或直到反应完全，趁热过滤得到滤液，除去滤液中的至少一部分溶剂后降温结晶，过滤晾干得到固体形式的所述4-羟基-6-氨基喹唑啉；和/或所述步骤(2)通过如下方式进行：向反应容器中加入水和4-羟基-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：马文利，刘航，梁建林，
申请(专利权)人：成都美睿科生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51