【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及新型手性2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制造治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防呼吸道、肺和心血管系统的疾病的药剂的用途。人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME，EC3.4.24.65）属于基质金属肽酶（MMPs）家族并也被称作人基质金属肽酶12（hMMP-12）。在很大程度上尤其由巨噬细胞在与“刺激性”物质或粒子接触后形成、活化和释放该蛋白质。这样的物质和粒子可以例如作为外来物质存在于尤其如在尤其香烟烟雾或工业粉尘中出现的悬浮粒子中。在更广义上，这些刺激性粒子还包括如在炎性过程中有时以高浓度存在的内源性和外源性细胞成分和细胞碎片。高活性酶能够降解大量的结缔组织蛋白质，例如主要是弹性蛋白（因此得名）和其它蛋白质和蛋白多糖，如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、硫酸软骨素、硫酸肝素等。通过该酶的这种蛋白水解活性使巨噬细胞能够穿透基底膜。弹性蛋白例如在表现出高弹性的所有类型的组织中，例如在肺和动脉中以高浓度存在。在大量病理学过程，如组织损伤中，HME在组织降解和重塑中起到重要作用。此外，HME是炎性过程中的重要调节剂。其是炎性细胞募集中的关键分子——通过例如释放主要炎症介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)和介入由转化生长因子-β（TGF-β）介导的信号通路[HydrolysisofaBroadSpectrumofExtracellularMatrixProteinsbyHumanMacrophageElastase,Gronski等人,J.Biol.Chem.272,12189-12194(1997)...
【技术保护点】
式(I‑A)的(1S,2S,5R)‑2‑[4‑(苄氧基)苯甲酰基]‑5‑[(4‑氧代‑1,2,3‑苯并三嗪‑3(4H)‑基)甲基]环戊烷甲酸或式(I‑B)的(1R,2R,5S)‑2‑[4‑(苄氧基)苯甲酰基]‑5‑[(4‑氧代‑1,2,3‑苯并三嗪‑3(4H)‑基)甲基]环戊烷甲酸或这些化合物的混合物或这些化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物或它们的混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.03 EP 14163308.11.式(I-A)的(1S,2S,5R)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸或式(I-B)的(1R,2R,5S)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸或这些化合物的混合物或这些化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物或它们的混合物。2.根据权利要求1的式(I-A)和(I-B)的化合物的混合物，其特征在于式(I-A)和(I-B)的化合物作为外消旋混合物或这种外消旋混合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物存在。3.对映体纯形式的式(I-A)的根据权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。4.制备如权利要求1至3中所定义的化合物或化合物的混合物的方法，其特征在于使式(II)的2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯与式(III)的苯基-格利雅化合物反应其中X是氯、溴或碘，以产生式(IV)的加合物然后经由式(V)的原位产生的甲磺酸酯消除羟基以产生式(VI)的烯烃然后用N-甲基吗啉-N-氧化物与作为催化剂的四氧化锇一起进行氧化以产生式(VII)的顺式-1,2-二醇然后借助四乙酸铅或高碘酸钠裂解这种双环二醇以产生2-苯甲酰基-5-甲酰基环戊烷甲酸酯(VIII-A)和(VIII-B)的外消旋混合物这种混合物用硼氢化钠还原以产生羟甲基化合物(IX-A)和(IX-B)的外消旋混合物然后在烷基-或芳基磷烷和偶氮二羧酸酯存在下与式(X)的1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮进行反应以产生苯并三嗪酮衍生物(XI-A)和(XI-B)的外消旋混合物最后借助酸或氟化物试剂裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团以产生根据本发明的环戊烷甲酸(I-A)和(I-B)的外消旋混合物和任选将化合物(I-A)和(I-B)的所得混合物分离成对映体纯化合物和/或用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱转化成溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。5.如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物，其用于治疗和/或预防疾病。6.如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物，其用在治...
【专利技术属性】
技术研发人员：H贝克，VMJ李，A蒂默曼，P博格纳，Y坎乔格兰德，D布罗姆，M格里施，H耶里森，D朗，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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