在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法技术方案

添加剂在具有双相层形式的含活性剂的层的经皮治疗系统中，以不依赖于活性剂在双相层中的浓度的方式控制活性剂的渗透速度的应用，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含添加剂和溶于其中的活性剂，其中所述添加剂对于水具有比对于活性剂更高的亲和力，其中所述渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
本专利技术涉及添加剂用于在经皮治疗系统(TTS)中控制活性剂的渗透速度的应用，和相应的调节经皮治疗系统的渗透时段的方法。专利技术背景经皮治疗系统被设计用于在施用期间提供恒定的穿过皮肤和进入血流的活性剂的给药量。因此TTS需要更低的给药频率，并在给药期间提供恒定的血药水平，避免血药水平波动而带来危险，其与副作用增加或治疗不充分有关。有用的给药期间范围为1天至7天，而由于方便的每周换药计划，7天是特别有吸引力的。另一方面，对于所需的时间周期、特别是对于如7天的长的周期而言，提供具有恒定的释放速度的TTS在技术上是挑战性的。依赖于TTS与血流之间的浓度梯度的浓度依赖性的释放在给药间隔方面具有限制，且在TTS中需要超过实际上渗透的和如此被施用的大量的活性成分，且其存在仅用于提供扩散的驱动力。因此具有不依赖于TTS中的活性成分的浓度的释放机制是有利的，且因此具有提供TTS中用于施用的活性成分的总量的能力，且其能通过TTS中活性成分的总量来定制施用的周期。专利技术目的和概述本专利技术的一个目的是提供用于控制活性剂从经皮治疗系统释放的系统，其独立于活性剂浓度。本专利技术的一个目的是提供用于控制活性剂从经皮治疗系统释放的系统，其能通过调节TTS中活性成分的量来调节施用的时段。本专利技术的一个目的是提供利用TTS中活性成分的总量来控制活性剂从经皮治疗系统释放的系统。该目的通过本专利技术实现，其涉及添加剂在具有双相层形式的含活性剂的层的经皮治疗系统中，以不依赖于活性剂在双相层中的浓度的方式控制活性剂的渗透速度的应用，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含添加剂和溶于其中的活性剂，其中所述添加剂对于水具有比对于活性剂更高的亲和力，其中所述渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。该目的也通过本专利技术实现，其涉及调节经皮治疗系统的渗透时段的方法，其通过以下方式实现：-提供具有双相层形式的含活性剂的层的经皮治疗系统，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含添加剂和溶于其中的活性剂，其中所述添加剂对于水具有比对于活性剂更高的亲和力，-调节双相层的内相中的活性成分的量达到期望的施用时段。不希望受任何理论所束缚，据认为与活性剂形成溶液且对于水具有比对于活性剂更高的亲和力的添加剂在TTS应用至患者皮肤期间吸收皮肤水分，并由此置换溶解的活性剂。所述被置换的活性剂分子受到了从TTS扩散至皮肤并进入皮肤的高驱动力。因此扩散和相关的活性剂的渗透速度不依赖于TTS中活性剂的浓度，且在期望的施用期间保持符合TTS中活性剂的总量。根据本专利技术，通过体外渗透试验测定渗透速度，所述渗透试验在延长的时间期美国药典(USP)中描述的使用51μm厚的、由具有9％醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物组成的膜(CoTranTM膜，3M)和桨式盘装置进行。使用磷酸盐缓冲液pH4.5作为受体介质(900ml；32℃；50rpm)。定期使用验证过的UV光度或HPLC方法来测定活性剂进入受体介质的渗透速度，优选通过HPLC测定。根据本专利技术，所述渗透速度不依赖于TTS的双相系统中的活性剂的浓度。即，当双相层中活性剂的浓度在例如在1％至30％、优选1％至26％的活性剂浓度范围内改变时，本专利技术的TTS提供的渗透速度不显著变化，即，在20％点内、优选15％点内、更优选10％点内是恒定的。另外，某个TTS的渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。即，为在若干天的时间提供充足的和连续的活性剂的渗透速度，需要相应的比设计用于活性剂1-天施用的TTS更高的量的活性剂(mg/cm2)。根据本专利技术，活性剂的渗透速度的保持与双相层中的活性剂的量在20％点内、优选在15％点内、更优选在10％点内成比例。在本专利技术的含义中，参数“活性剂的渗透”以μg/cm2提供，且是指在总渗透时间期间内的某个经过的时间所渗透的活性剂的量，如在体外渗透试验中所测量的。测定值为至少3次试验的平均值。在本专利技术的含义中，参数“渗透速度”以μg/cm2/hr提供，且由某个取样间隔期间(例如从第8小时至第12小时)渗透的活性剂的量(如通过EVA膜的量(μg/cm2)所测定的)除以所述取样间隔的小时数(例如4小时)来计算。根据本专利技术，通过体外渗透试验测定皮肤渗透速度，所述体外渗透试验在延长的时间期、在流式细胞装备中、使用切皮刀分离的(dermatomized)约300μm厚度的人皮肤进行。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH6.2作为受体介质(32℃)。定期使用验证过的UV光度或HPLC方法来测定活性剂进入受体介质的渗透速度，优选通过HPLC测定。根据本专利技术，皮肤渗透速度不依赖于TTS的双相系统中的活性剂的浓度。即，当双相层中活性剂的浓度在例如在1％至30％、优选1％至26％的活性剂浓度范围内改变时，本专利技术的TTS提供的渗透速度不显著变化，即，在20％点内、优选15％点内、更优选10％点内是恒定的。另外，某个TTS的渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。即，为在若干天的时间提供充足的和连续的活性剂的渗透速度，需要相应的比设计用于活性剂1-天施用的TTS更高的量的活性剂(mg/cm2)。根据本专利技术，活性剂的渗透速度的保持与双相层中的活性剂的量在20％点内、优选在15％点内、更优选在10％点内成比例。在本专利技术的含义中，参数“活性剂的皮肤渗透”以μg/cm2提供，且是指在总渗透时间期间内的某个经过的时间所渗透的活性剂的量，如在体外皮肤渗透试验中所测量的。测定值为至少3次试验的平均值。在本专利技术的含义中，参数“皮肤渗透速度”以μg/cm2/hr提供，且由某个取样间隔期间(例如从第9小时至第12小时)渗透的活性剂的量(如通过皮肤的量(μg/cm2)所测定的)除以所述取样间隔的小时数(例如3小时)来计算。在本专利技术的含义中，术语“经皮治疗系统”(或TTS)是指一个系统，活性剂通过该系统全身施用，且特别是指应用于患者的皮肤的整个个体单元，且其在自粘层结构中包含有效量的活性剂，且在含活性剂的自粘层结构之上包含任选的另外的更大的无活性自粘层结构(覆盖的粘合剂)。在储存期间，该TTS通常位于可分离的保护层，在即将应用于患者的皮肤之前将其从所述保护层除去。以该方式保护的TTS可被储存在泡罩包装或侧面密封袋中。在本专利技术的含义中，术语“含活性剂的自粘层结构”是指在施用期间提供活性剂的释放区域的含活性剂的结构。覆盖的粘着剂加在TTS的全部尺寸上，但不添加至释放区域。含活性剂的自粘层结构包括背衬层、含活性剂的双相层和任选的另外的皮肤接触层。在本专利技术的含义中，术语“双相”是指两种可区分的、例如视觉上可区分的区域(外相和内相)的系统，其中内相为分散在外相中的沉积物的形式。所述沉积物为例如固溶体微滴。可通过使用显微镜来鉴别视觉可区分的沉积物。在本专利技术的含义中，术语“双相层”是指在通过例如干燥含溶剂的涂覆混合物或冷却热熔的涂覆混合物来将涂覆混合物涂覆后固化的最终的双相层。根据本专利技术优选含溶剂的涂覆混合物。双相层还可以通过层压两层或更多层(例如干燥层)的相同的组合物来制备以提供期望的面积重量。在本专利技术的含义中，术语“干燥的双相层”是指在膜上涂覆并蒸发溶剂(基于溶剂的层)后由含溶剂的涂覆混合物得到的双相层，且与从热熔的涂覆混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
添加剂在具有双相层形式的含活性剂的层的经皮治疗系统中，以不依赖于活性剂在双相层中的浓度的方式控制活性剂的渗透速度的应用，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含添加剂和溶于其中的活性剂，其中所述添加剂对于水具有比对于活性剂更高的亲和力，其中所述渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.20 EP 14169026.31.添加剂在具有双相层形式的含活性剂的层的经皮治疗系统中，以不依赖于活性剂在双相层中的浓度的方式控制活性剂的渗透速度的应用，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含添加剂和溶于其中的活性剂，其中所述添加剂对于水具有比对于活性剂更高的亲和力，其中所述渗透速度的保持与双相层中活性剂的量成比例。2.根据权利要求1的应用，其中所述添加剂与活性剂形成固溶体。3.根据权利要求1或2中任意一项的应用，其中所述活性剂具有超过3至约6的logP值。4.根据权利要求1至3中任意一项的应用，其中所述活性剂具有约1mg/L至小于100mg/L的水中溶解度。5.根据权利要求1至4中任意一项的应用，其中活性剂以双相层的约1％至约30％的浓度存在。6.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述活性剂选自罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定。7.根据权利要求1至6中任意一项的应用，其中活性剂以双相层的0.1mg/cm2至10.0mg/cm2的量存在。8.根据权利要求1至7中任意一项的应用，其中所述添加剂是吸湿性组合物。9.根据权利要求1至8中任意一项的应用，其中所述添加剂是吸湿性聚合物或吸湿性聚合物的混合物，其能吸收约1％至多至约60％的水。10.根据权利要求1至9中任意一项的应用，其中所述添加剂是吸湿性聚合物或吸湿性聚合物的混合物，其选自:-聚乙烯吡咯烷酮类，-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，-聚乙二醇类，-聚丙二醇类，-丙烯酸类聚合物，-改性纤维素。11.根据权利要求1至10中任意一项的应用，其中所述添加剂的量的范围为双相层的0.1mg/cm2至10.0mg/cm2。12.根据权利要求1至11中任意一项的应用，其中所述添加剂在双相层中以约1％至约20％的浓度存在。13.根据权利要求1至12中任意一项的应用，其中所述双相层具有约30g/m2至约400g/m2的面积重量。14.根据权利要求1至13中任意一项的应用，其中所述疏水性外相是包含为一种或多种压敏粘着聚合物的聚合物或聚合物混合物的压敏粘着组合物，所述压敏粘着聚合物选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物。15.根据权利要求1至14中任意一项的应用，其中在向患者的皮肤施用1至7天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·恩根布洛伊希，J·J·里昂哈德，HM·沃尔夫，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE