一种普罗帕酮药物中间体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素的合成方法技术

一种普罗帕酮药物中间体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入4‑羟基香豆素0.21mol,α‑乙基苄基胺0.26—0.29mol,升高溶液温度至110‑‑115℃，反应时间3—5h,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α‑乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90‑‑95℃，维持2—3h,降低溶液温度至5‑‑9℃，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法。
技术介绍
普罗帕酮药物是一类新型结构的抗心律失常药，属于第一类(即直接作用于细胞膜的)抗心律失常药。在离体动物心肌的实验结果指出，0.5～1μg/ml时可降低收缩期的去极化作用，因而延长传导，动作电位的持续时间及有效不应期也稍有延长，并可提高心肌细胞阈电位，明显减少心肌的自发兴奋性。它既作用于心房、心室(主要影响浦金野纤维，对心肌的影响较小)，也作用于兴奋的形成及传导。临床资料表明，治疗剂量(口服300mg及静注30mg)时可降低心肌的应激性，作用持久，PQ及QRS均增加，延长心房及房室结的有效不应期。它对各种类型的实验性心律失常均有对抗作用。抗心律失常作用与其膜稳定作用及竞争性β阻断作用有关。它尚有微弱的钙桔抗作用(比维拉帕米弱100倍)，并能干扰钠快通道。尚有轻度的抑制心肌作用，增加末期舒张压，减少搏出量，其作用均与用药的剂量成正比。它还有轻度降压和减慢心率作用。离体实验表明普罗帕酮能松弛冠状动脉及支气管平滑肌。口服后自胃肠道吸收良好，服后2～3小时抗心律失常作用达峰效。作用可持续8小时以上，其t1/2为3.5～4小时。口服吸收良好，主要分布于肝组织，其浓度比心脏及肝脏组织内高10倍。单项服药血浆半衰期3～4小时，多次服药为6～7小时，口服后0.5～1小时起效，2～3小时达最大作用，可维持8小时以上。主要经肝脏代谢，其代谢产物为5-羟基-丙胺基苯丙酮具有药理活性，约10％以原药经肾排出，90％以上以氧化代谢物经肠道及肾脏清除。3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素作为普罗帕酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺(3)0.26—0.29mol,升高溶液温度至110--115℃，反应时间3—5h,降低溶液温度至10--15℃，加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90--95℃，维持2—3h,降低溶液温度至5--9℃，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质量分数为70—75％，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法实例1：在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.26mol,升高溶液温度至110℃，反应时间3h,降低溶液温度至10℃，加入质量分数为30％亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为60％乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为20％草酸溶液，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90℃，维持2h,降低溶液温度至5℃，析出固体，质量分数为70％环己烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素48.80g,收率83％。实例2：在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.28mol,升高溶液温度至113℃，反应时间4h,降低溶液温度至12℃，加入质量分数为32％亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为62％乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为23％草酸溶液，析出固体，过滤，硫酸钾溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至92℃，维持2h,降低溶液温度至7℃，析出固体，质量分数为72％环己烷洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素51.56g,收率87％。实例3：在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.29mol,升高溶液温度至115℃，反应时间5h,降低溶液温度至15℃，加入质量分数为35％亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为65％乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为25％草酸溶液，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至95℃，维持3h,降低溶液温度至9℃，析出固体，质量分数为75％环己烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素53.51g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普罗帕酮药物中间体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入4‑羟基香豆素(2)0.21mol,α‑乙基苄基胺(3)0.26—0.29mol,升高溶液温度至110‑‑115℃，反应时间3—5h,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α‑乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90‑‑95℃，维持2—3h,降低溶液温度至5‑‑9℃，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151099952211.一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺(3)0.26—0.29mol,升高溶液温度至110--115℃，反应时间3—5h,降低溶液温度至10--15℃，加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90--95℃，维持2—3h,降低溶液温度至5--9℃，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35