一种制备ROMK通道抑制剂中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种式I所示的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的制备方法。式I所代表的化合物可作为一类药物肾外髓质钾离子(ROMK)通道抑制剂的关键手性中间体。其中，n＝1、2、3，R1、R2、R3选自氢、C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链炔基、3‑8元脂环族基团。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及到肾外髓质钾离子（ROMK）通道抑制剂的关键中间体手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法。
技术介绍
肾外髓质钾离子（ROMK）通道属于内向整流类钾离子通道，主要在肾的两个区域中[亨利袢粗升支（TALH）和皮质集合管（CCD）]表达（Ho,K.,etal.,Nature,1993,362(6415),31-38）。在TALH区域，ROMK参与穿过腔膜的钾的再循环，这对于Na+/K+/2Cl-协同转运子非常重要，是肾中盐再吸收速率的决定步骤。在CCD处，ROMK提供钾分泌路径，通过阿米洛利的钠通道与钠吸收紧密耦合(Hebert,S.C.PhysiolRev,2005,85(1),319-713)。ROMK通道抑制剂可作利尿剂和促钠排泄药，可用于预防和治疗由过量的盐和水滞留所造成的失调症，包括心血管病，如高血压及急慢性心力衰竭等。ROMK通道选择性抑制剂与目前临床用药相比，具有降低血压的同时又不致低血钾的优势(Bhave,G.etal.,MolPharmacol,2011,79(1),42-50)。默沙东公司在专利WO2013028474，WO2013062900，WO2013066714等中报道了一些具有很好活性的ROMK通道抑制化合物，其中一些如下所示：这些活性化合物存在共同的中间体化合物I，近年来，化合物I的合成主要有下列几条路线：专利WO2013028474，WO2013039802，WO2013062892，WO2013066714WO2013090271，WO2014085210，WO2014099633，WO2014126944介绍了化合物I的合成方法，方法中用到了毒性较大的CO，且成环氧丙烷的反应没有手性选择性，导致目标产品的收率较低。专利WO2013028474，WO2013066714，WO2014099633，WO2014126944介绍了化合物I的合成方法，方法中用到低温（-40℃），贵重制剂（生物酶）等，不适合于工业化放大生产，且有些反应步骤的收率很低，影响了整体收率。专利WO2013039802，介绍了化合物I的合成方法，此方法由于第二步易在苄位发生溴代反应，所以使苯环的其他位置不能够有烷基，大大影响了此方法的适用范围，另外，此方法的一些反应步骤时间太长，不适合工业化生产。为了尽可能克服以上路线中存在的问题，本专利技术人设计了新的合成工艺路线，并通过实验证实了该路线的可行性。新路线具有反应收率高、反应条件温和、对映选择性高等优点，具有广泛的工业应用前景。
技术实现思路
本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法。本专利技术的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物，可以作为许多活性ROMK通道抑制剂的中间体，如式I所示：其中，n=1、2、3，R1、R2、R3选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链炔基、3-8元脂环族基团。上述手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，包括如下路线：其中，n=1、2、3，m=n–1，R1、R2、R3选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链炔基、3-8元脂环族基团。上述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成路线，包括如下具体步骤：（1）中间体化合物III的制备向含有化合物II的甲醇中加入酸催化剂，加热回流，反应完毕后经后处理得到化合物III；（2）中间体化合物IV的制备向含有化合物III的溶剂中加入还原剂，搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV；（3）中间体化合物V的制备化合物IV与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物V；（4）中间体化合物VI的制备将化合物V、氰基化试剂、钯催化剂、磷配体、无机碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VI；（5）中间体化合物VII的制备将化合物VI、酸或碱、水加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VII；（6）中间体化合物VIII的制备将化合物VII、酸加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VIII；（7）中间体化合物IX的制备将化合物VIII、甲基金属试剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物IX；（8）中间体化合物X的制备化合物IX与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物X；（9）中间体化合物XI的制备将化合物X、还原剂、手性小分子催化剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物XI；（10）中间体化合物I的制备化合物XI与碱在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物I。在本专利技术所述合成方法中，步骤（1）所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等，最优选为硫酸。在本专利技术所述合成方法中，步骤（2）所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷及其络合物、氢化铝锂等，最优选为硼氢化钠。所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃等，最优选为乙醇。在本专利技术所述合成方法中，步骤（3）所述溴化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、溴单质（Br2）、四丁基三溴化铵（TBAB）等，最优选为N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）；所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等，最优选为四氢呋喃；所述反应温度为-10℃-50℃。在本专利技术所述合成方法中，步骤（4）所述氰基化试剂选自三水合亚铁氰化钾、氰化亚铜、氰化锌等，最优选为三水合亚铁氰化钾；所述钯催化剂选自醋酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯（PdCl2），三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]等；所述膦配体选自2,2-双-(二苯膦基)-1,1-联萘、三苯基膦、2,2′,6,6′-四甲氧基-4,4′-双(二(3,5-二甲苯基)膦-3,3′-联吡啶、2-二环己基膦-2'-甲基联苯、二氯[1,1'-双(叔丁基膦)二茂铁、2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘、2-（二苯基羟亚膦基）乙基三乙氧基硅烷等，最优选为2,2-双-(二苯膦基)-1,1-联萘；所述碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等，最优选为磷酸钾；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、甲苯等，最优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述反应温度为50℃-150℃。在本专利技术所述合成方法中，步骤（5）所述酸碱试剂选自盐酸、硫酸、稀硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等，最优选为氢氧化钠；所述溶剂选自乙二醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等，最优选为乙二醇。在本专利技术所述合成方法中，步骤（6）所述酸选自三氟乙酸、醋酸、盐酸、稀硫酸、磷酸等，最优选为三氟乙酸；所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，最优选为二氯甲烷。在本专利技术所述合成方法中，步骤（7）所述甲基化金属试剂选自甲基锂、甲基格式试剂；所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等，最优选为四氢呋喃。在本专利技术所述合成方法中，步骤（8）所述溴化试剂选自四丁基三溴化铵（TBAB）、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、溴单质（Br2）等，最优选为四丁基三溴化铵（TBAB）；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，最优选为二氯甲烷。在本专利技术所述合成方法中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其中，n = 1、2、3，R1、R2 、R3选自氢、C1‑ C6直链或支链烷基、C2‑ C8直链或支链炔基、3‑8元脂环族基团。

【技术特征摘要】
1.一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其中，n=1、2、3，R1、R2、R3选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C8直链或支链炔基、3-8元脂环族基团。2.权利要求1所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤（反应方程式中n=1、2、3，m=n–1）：（1）中间体化合物III的制备向含有化合物II的甲醇中加入酸作为催化剂，加热回流，反应完毕后经后处理得到化合物III；（2）中间体化合物IV的制备向含有化合物III的溶剂中加入还原剂，搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV；（3）中间体化合物V的制备化合物IV与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物V；（4）中间体化合物VI的制备将化合物V、氰基化试剂、钯催化剂、磷配体、无机碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VI；（5）中间体化合物VII的制备将化合物VI、酸或碱、水加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VII；（6）中间体化合物VIII的制备将化合物VII、酸加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VIII；（7）中间体化合物IX的制备将化合物VIII、甲基化金属试剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物IX；（8）中间体化合物X的制备化合物IX与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物X；（9）中间体化合物XI的制备将化合物X、还原剂、手性小分子催化剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物XI；（10）中间体化合物I的制备化合物XI与碱在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物I。3.依据权利要求2所述的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，最优选为硫酸；步骤（2）所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷及其络合物、氢化铝锂，最优选为硼氢化钠；所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃，最优选为乙醇；步骤（3）所述的溴化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、溴单质（Br2）、四丁基三溴化铵（TBAB），最优选为N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）；所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿，最优选为四氢呋喃；...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫革新，张辉，周立宏，
申请(专利权)人：成都拿盛科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51