一种维帕他韦新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维帕他韦新晶型及其制备方法，本发明专利技术的式I化合物结构如下所示，本发明专利技术所提供的制备方法制得的式I化合物的晶型A具有良好的纯化效果和理化性质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种维帕他韦新晶型，具体地涉及一种维帕他韦与糖精的共晶化合物。
技术介绍
维帕他韦(Velpatasvir，VLP，式II)是Gilead开发的丙肝治疗药物，已于2016年6月被FDA批准上市，EMA也已于2016年7月批准该药。通过和索非布韦(Sofosbuvir，SOF)联用，该组合疗法可以在短至8周的时间里治愈所有已知基因型(1-6)HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(Ribavirin)。由于分子结构的特点，维帕他韦的结晶性较差。目前，Gilead公司的专利US20150361085A1申请保护了维帕他韦的通道溶剂化物、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、和酒石酸盐。但是这些晶型的稳定性、纯化效果、吸湿性和工艺稳定性不够完善，不能很好地满足实际应用需求。因此，本领域急需开发一种新的维帕他韦晶型，以进一步改善维帕他韦的结晶性、稳定性、吸湿性和工艺稳定性，从而推进其生产和应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的维帕他韦和糖精的共晶，以进一步改善维帕他韦的结晶性、稳定性和理化性质，从而推进其生产和应用。本专利技术第一方面，提供一种式I所示化合物，所述化合物由维帕他韦与糖精形成，在另一优选例中，所述式I化合物为晶型或无定形物。在另一优选例中，采用HPLC测定，所述式I化合物的纯度≥99.0％(峰面积归一化法)，较佳地≥99.2％(峰面积归一化法)，更佳地≥99.5％(峰面积归一化法)。本专利技术第二方面，提供一种制备如本专利技术第一方面所述的式I化合物的方法，包括步骤：(1)将式II化合物与糖精反应，生成式I化合物：在另一优选例中，所述式II化合物与糖精的摩尔比为1:1.5-1:2.5，较佳地为1：1.8-1：2.2。在另一优选例中，所述方法还包括步骤(2)：在惰性溶剂中，对步骤(1)得到的式I化合物进行析晶处理，得到式I化合物的晶体，其中，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其组合。本专利技术第三方面，提供一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的晶型，所述晶型为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、10.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、8.0±0.2°、9.57±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°或16.3°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型A具有选自下组的一个或多个特征：(1)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；(2)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为165.8±3℃，和/或峰值温度(peak)为174.1±3℃；(3)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；和/或(4)所述晶型A的热重分析图谱基本如图3所表征。本专利技术第四方面，提供一种制备如本专利技术第三方面所述的晶型A的方法，包括步骤：(a)在溶剂中，将式II化合物与糖精反应，生成式I化合物，并且，所述溶剂选自下组：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其组合；(b)对步骤(a)生成的式I化合物进行结晶处理，从而形成所述晶型A。在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述式II化合物为无定形物。在另一优选例中，所述步骤(a)中，生成的式I化合物为无定形物。在另一优选例中，所述步骤(b)包括步骤(b-1)：加入晶种，对步骤(a)生成的式I化合物进行结晶处理，从而形成所述晶型A。在另一优选例中，所述步骤(b-1)中，所述晶种为权利要求3所述的晶型A。在另一优选例中，所述步骤(b)包括：任选地，在惰性溶剂中，对步骤(a)生成的式I化合物进行结晶处理，从而形成所述晶型A，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应温度为0-50℃，较佳地为4-35℃，更佳地为10-25℃。在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应时间为0.1-24小时，较佳地为0.2-12小时，更佳地为0.5-3小时。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了式I化合物晶型A的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。图2显示了式I化合物晶型A的差示扫描量热分析谱图(DSC)。图3显示了式I化合物晶型A的热失重分析谱图(TGA)。图4显示了式I化合物晶型A的吸湿曲线、维帕他韦无定形物的吸湿曲线、维帕他韦磷酸盐的吸湿曲线、维帕他韦磷酸盐的解吸附曲线、维帕他韦无定形物的解吸附曲线、以及式I化合物晶型A的解吸附曲线。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，对维帕他韦的制备工艺进行了大量优化研究，首次意外地获得了一种特别适合于生产的维帕他韦和糖精的共晶化合物，并且所述共晶化合物优选为晶型A。本专利技术的式I化合物的晶型A易于制备，有良好的理化性质和稳定性，有助于减少杂质，进而提高维帕他韦的质量。专利技术人在此基础上完成了本专利技术。术语XRPD：X-射线粉末衍射，X射线粉末衍射图谱为以下条件下测定：Cu-Ka，DSC：差示扫描量热TGA：热重分析DVS：动态水分吸附wt％：重量百分比化合物及其晶型如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式I化合物，包括其无定形、晶型或其混合物。如本文所用，所述“本专利技术的晶体”、“本专利技术的晶型”、“本专利技术的式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶型”、“维帕他韦和糖精共晶晶型A”、“晶型A”可互换使用，均指式I化合物的晶型A。结晶在本专利技术中，可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的达到过饱和，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和溶解度以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请见Crystallization,第三版,JWMullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN0750611294。结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示化合物，其特征在于，所述化合物由维帕他韦与糖精形成，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物，其特征在于，所述化合物由维帕他韦与糖精形成，2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为晶型或无定形物。3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，包括步骤：(1)将式II化合物与糖精反应，生成式I化合物：4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与糖精的摩尔比为1:1.5-1:2.5。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(2)：在惰性溶剂中，对步骤(1)得到的式I化合物进行析晶处理，得到式I化合物的晶体，其中，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、水、或其组合。6.一种如权利要求1所述的式I化合物的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.8°±0.2°、7.2°±0.2°、10.7°±0.2°或16.3°±0.2°。7.如权利要求6所述的晶型，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李巍，任毅，傅绍军，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31