使用青蒿素及其衍生物治疗或预防脂溢性角化病制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防脂溢性角化病的方法。该方法包括向需要的受试者局部给药青蒿素和/或一种或多种结构相关的化合物。本文还公开了包含青蒿素和/或一种或多种结构相关的化合物的局部制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及使用局部给药的制剂(特别是外用制剂(topicalformulation))治疗或预防皮肤脂溢性角化病。而且，其涉及适合该目的的外用制剂。脂溢性角化病为最常见的非癌症性、良性表皮皮肤肿瘤之一。其为源自表皮的角质形成细胞的无害皮肤生长。角质形成细胞为表皮(皮肤最外层)的主要细胞类型，占其中发现的细胞的80％。表皮的基层(基底层)中发现的那些角质形成细胞有时称为\基底细胞\或\基底角质形成细胞\。角质形成细胞的主要功能为形成屏障以对抗环境病变如病原体(细菌、真菌、寄生物和病毒)、热、UV辐射和水损失。角质化为物理屏障形成(角化)的一部分，其中角质形成细胞产生越来越多的角蛋白且经历末端分化。形成最外层角质层的完全角化的角质形成细胞(角质细胞)不断脱落且由新的角质细胞代替。在表皮中，角质形成细胞与其它细胞类型如黑素细胞和朗格汉斯细胞相关。角质形成细胞调节免疫系统且为抗炎症介质(如IL-10和TGF-β)的有效制造者。角质形成细胞也有助于保护身体免于紫外线辐射，其通过调节皮肤色素沉着，从表皮黑素细胞吸收和储存黑素体(包含内源性光保护剂黑色素的载体)。脂溢性角化病以所谓的生长或病变(其也称为脂溢性角化病)的形式发生，其可发现于身体的许多区域，包括脸、耳、脖子、手臂、胸部、肩膀、背部和胃以及手背。它们不像疣，但是它们通常不在脚或手掌的底部发现。该病变可为圆形或椭圆形且感觉稍微凸起(例如类似在愈合的创伤上的伤疤)或完全平的。病变的形成通常涉及角化过度和棘皮症(扩散表皮增生；即通过在基底层和棘层中细胞增加的增殖而使表皮增厚)。它们经常以小的平的粗糙区域开始，且随着时间发展成较厚的、外生型的，有时为裂缝的、疣状表面，其可具有蜡状、油腻的、脂肪质外观；因此称为术语“脂溢性”。有时，假囊性反转(pseudo-cysticinversion)和角-小球的掺入可见于病变之中/之上。通常，该病变看起来如同它们粘在皮肤上，因为它们与周围皮肤具有良好限定的分界线且在其形成中通常仅涉及表皮的顶层，即我们皮肤的最外层。病变的尺寸范围从非常小的仅有几毫米到大于2.5厘米。该病变可具有多种颜色，从白色或黄色、浅褐色至深褐色，有时为黑色，这取决于黑色素含量的程度。极少地，它们也可为白色或黄色。尽管脂溢性角化病通常与增加的色素沉着相关且可类似胎块、痣、雀斑或着色斑，但它们必须与该黑素细胞色素沉着过度肿瘤/病变区分，该黑素细胞色素沉着过度肿瘤/病变由黑素细胞的功能障碍引起。不像例如痣(其基于位于表皮基层(表皮和真皮之间的交界区)的黑素细胞的异常增殖)，脂溢性角化病如上所述起源于角质形成细胞。在一些情况下，脂溢性角化病病变可进一步难以与黑素瘤(一种非常严重类型的皮肤癌)区分，这就是为何它们在有嫌疑时应由皮肤病学家检查。脂溢性角化病也称为\脂溢性疣\、“皮脂溢性疣”、\老年疣\、“良性棘皮角化病”和“基底细胞乳头状瘤”。然而，这些用于脂溢性角化病的术语是误导性的。首先，脂溢性角化病不限于脂溢性分布(头皮、面中部、胸、上背部)，它们也不像皮脂腺增生那样由皮脂腺形成。其次，脂溢性角化病与疣(赘肉)没有任何共同之处，它们不是病毒起源且不与人乳头状瘤病毒相关。术语“老年疣”也是用词不当。尽管其发生通常在中年(超过40岁)，但它们也在年轻患者中常见；例如12％为15-25岁(GillD.，DorevitchA.，MarksR.；Theprevalenceofseborrheickeratosesinpeopleaged15to30years:isthetermsenilekeratosisredundant？Arch.Dermatol.2000Jun；136(6):759-62)。脂溢性角化病的变体包括灰泥样角化病：常见于小腿和脚的大量小的干燥灰色粘附病变；黑色丘疹性皮肤病：深色皮肤个体的脸、脖子和胸部的大量棕色、疣状丘疹；刺激性脂溢性角化病：炎性病变，通常为红的且结痂的，其可类似皮肤癌；和苔癣样角化病：可分辨的角化病或雀斑，通常为粉色或灰色。脂溢性角化病的原因，或形成脂溢性角化病病变的精确机理还未知。认为脂溢性角化病自然退化，显示为皮肤老化过程的一部分。随时间推移，脂溢性角化病变得更多。男性和女性类似受影响。一些人遗传了发展为非常大数量的该疾病的倾向。大多数病变呈现在通常被衣服覆盖的皮肤区域，如胸、肩膀、背和胃；因此UV-光暴露似乎不是脂溢性角化病病变的原因。其它外部因素，物理和/或化学，似乎不引起脂溢性角化病。而且没有任何具体蛋白质的存在或不存在对于脂溢性角化病是独特的。认为该病变由细胞周期的G1-期停滞中的累积的衰老的表皮细胞构成，该细胞组织结构上无法与类似的正常表皮基底细胞区分，尽管它们也繁殖、角质化和成熟为鳞状细胞。免疫组织化学分析已显示在病变细胞和正常皮肤细胞之间在细胞角蛋白、外皮蛋白、rasp21和表皮反-谷氨酰胺酶表达方面的不同。进一步发现脂溢性角化病细胞相比于病变周围的正常表皮具有白介素-2、肿瘤坏死因子-a、内皮缩血管肽-转化酶-1α、p73、干扰素-γ、和淋巴毒素mRNA的表达增加，以及IL-lα的下调。脂溢性角化病经常在家族中流动，且随着患病亲属的数量增加而风险增加，该事实表明某些遗传倾向。例如，更新的研究表明FGF-受体(成纤维细胞生长因子)频繁的激活突变为可能的机理。其它人提出细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16(其在所有病变细胞中表达)，或p53和Bcl-2蛋白的不平衡；均导致凋亡的抑制，且因此导致细胞聚集(Burkhart等人；“Useofakeratolyticagentwithocclusionfortopicaltreatmentofhyperkeratoticseborrheickeratoses”；SKINmed:DermatologyfortheClinician,Vol.7,Issue1,p.15-18,Jan/Feb2008)。脂溢性角化病病变为良性的、非接触传染性的且不像例如痣，其不发展为(前)-癌性阶段。仅有非常少的、发疹性脂溢性角化病可代表潜在的内部恶性肿瘤，例如胃肠腺癌。该综合征已知为Leser-Trélat的迹象。如果它们具有嫌疑表观，或简单地如果它们引起患者身体或情绪不适；例如如果该病变是不美观的和/或如果病变干扰衣服、珠宝、剃须中的剃刀等(其可导致出血和感染)，皮肤病学家可能决定除去一种或多种病变以用于不同诊断目的。患者的这种身体或情绪不适通常如此强烈和持久，使得患者表达强烈的意愿以摆脱病变或至少减少其尺寸和/或颜色。常用的去除方法包括冷冻疗法、电疗法、刮除术和激光治疗(例如使用铒-YAG-激光)。在冷冻疗法中该病变被喷雾或用液氮涂抹，其使得它们冷冻，形成小的水疱随后几天或几周中剥落。在电疗的情况下，病变用电流处理，使得它们变干和/或蒸发。电疗可与刮除术组合，这意味着使用锐匙或悬带(sling)将病变刮除；后者可在刮除时在病变处施加电流以防止出血。这也称为烧灼。通常该区域在手术前麻醉。然而，该方法是侵入性的、疼痛的且与某些风险如结疤和皮肤变色相关。某些网上商店销售口服摄取的草药丸剂以靶向脂溢性角化病，如Kenofax、Rhinical、Sebeton或S本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)的化合物，其用于治疗或预防脂溢性角化病:其中:X表示CO、CHOZ或CHNRZ；Z选自氢；直链和支链的(C1‑C6)烷基；直链或支链的(C2‑C6)烯基；直链或支链的(C2‑C6)炔基；(C3‑C8)环烷基；(C6‑C24)芳基；(C7‑C24)芳烷基；间‑和对‑CH2(C6H4)COOM；COR3；CSR3；C(NR6)R3；SOR4；SO2R3R3N；SO2OM；SO2NR7R8；SO2O‑青蒿素基；SO2NH‑青蒿素基；POR4R5；PSR4R5；和SO2R3；R3选自直链或支链的(C1‑C6)烷基；直链或支链的(C1‑C6)烷氧基；直链或支链的(C2‑C6)烯基；直链或支链的(C2‑C6)炔基；(C3‑C8)环烷基；(C6‑C24)芳基；(C6‑C10)芳基氧基；(C7‑C24)芳烷基；‑(CH2)n‑COOM，其中n为1至6的整数；和10α‑二氢青蒿素基；R4和R5独立地选自直链或支链的(C1‑C6)烷基；直链或支链的(C2‑C6)烯基；直链或支链的(C2‑C6)炔基；(C3‑C8)环烷基；(C6‑C24)芳基；(C7‑C24)芳烷基；OM；直链或支链的(C1‑C6)烷氧基；(C6‑C10)芳基氧基；和NR7R8；R6选自直链或支链的(C1‑C6)烷基；直链或支链的(C2‑C6)烯基；直链或支链的(C2‑C6)炔基；(C3‑C8)环烷基；(C6‑C24)芳基；和(C7‑C24)芳烷基；M表示氢或药学上可接受的阳离子；R7和R8独立地选自直链或支链的(C1‑C6)烷基，或R7和R8一起形成(C4‑C6)亚烷基桥；且R选自氢；直链或支链的(C1‑C6)烷基；直链或支链的(C2‑C6)烯基；直链或支链的(C2‑C6)炔基；(C3‑C8)环烷基；(C6‑C24)芳基；和(C7‑C24)芳烷基；且其中所述治疗或预防包括向需要的受试者局部给药该化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.28 EP 14166277.51.式(1)的化合物，其用于治疗或预防脂溢性角化病:其中:X表示CO、CHOZ或CHNRZ；Z选自氢；直链和支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；间-和对-CH2(C6H4)COOM；COR3；CSR3；C(NR6)R3；SOR4；SO2R3R3N；SO2OM；SO2NR7R8；SO2O-青蒿素基；SO2NH-青蒿素基；POR4R5；PSR4R5；和SO2R3；R3选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C6-C10)芳基氧基；(C7-C24)芳烷基；-(CH2)n-COOM，其中n为1至6的整数；和10α-二氢青蒿素基；R4和R5独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；OM；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；(C6-C10)芳基氧基；和NR7R8；R6选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基；M表示氢或药学上可接受的阳离子；R7和R8独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基，或R7和R8一起形成(C4-C6)亚烷基桥；且R选自氢；直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基；且其中所述治疗或预防包括向需要的受试者局部给药该化合物。2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、含羧基的式(1)的化合物、蒿甲醚、蒿乙醚、二氢青蒿素的碳酸丙酯、青蒿酮、蒿醚林酸；和/或其中X为CHOZ且Z选自间-和对-CH2(C6H4)COOM和COR3，且R3表示-(CH2)n-COOM。3.根据权利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。4.药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项限定的用于治疗或预防脂溢性角化病的一种或多种化合物，其中所述治疗或预防包括向需要的受试者局...

【专利技术属性】
技术研发人员：R希夫特卡特，
申请(专利权)人：埃皮法姆股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH