本发明专利技术可提供一种具有JAK抑制作用，特别是对自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病的预防、治疗或改善有用的新的三环化合物。本发明专利技术涉及式(I)、式(II)或式(III)(A1、A2、A3是指环己烷‑1,4‑二基等，L1、L2、L3是指亚甲基等，X1、X3是指O或NH，R1、R3是指氰基C1‑6卤代烷基等，R2是指芳香族杂环基。)所表示的新的三环化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。[化1]
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及显示出JAK抑制作用的新的三环化合物。
技术介绍
JAK(Januskinase)家族是酪氨酸激酶的一种，已知有JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk(Tyrosinekinase)2这4个种类，通过对STATs(signaltransducersandactivatorsoftranscription)进行磷酸化而在细胞因子信号的传导中起到重要的作用。根据JAK1敲除小鼠和JAK1缺损细胞的分析，JAK1显示出与受IFN(干扰素，Interferon)α、IFNβ、IFNγ、IL(白细胞介素，Interleukin)-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多种受体介导的信号传导有关(非专利文献1)。因此，通过控制这些受信号传导介导的炎症应答，预计可进行自身免疫疾病或器官移植时的急性以及慢性排异这样的与巨噬细胞或淋巴细胞的激活相关的疾病的治疗。根据JAK2敲除小鼠和JAK2缺损细胞的分析，JAK2显示出与受EPO(红细胞生成素，Erythropoietin)、TPO(促血小板生成素，Thrombopoietin)、IFNγ、IL-3、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GranulocyteMacrophagecolony-stimulatingFactor)等多种受体介导的信号传导有关(非专利文献2、3、4)。认为这些信号传导与骨髄中的红细胞、血小板等前体细胞的分化有关。另外，暗示了在JAK2的617号碱基的缬氨酸被苯丙氨酸所取代的情况下，与骨髄增生性疾病相关(非专利文献2)。因此，利用控制通过这些机理的骨髄前体细胞的分化，预计可治疗慢性骨髄增生性疾病。JAK3在受IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等多种受体介导的信号传导中通过与共有γ链进行非共价结合的聚集来起到重要的作用(非专利文献5、6)。另外，在称为X连锁重症联合免疫缺陷病(XSCID)的免疫缺陷病的患者群体中，发现了JAK3蛋白质水平的下降、或者共有γ链的基因缺损。这暗示了免疫抑制是由于阻断受JAK3介导的信号通路而产生的(非专利文献7以及8)。在动物实验中，JAK3不仅在B-以及T-淋巴细胞的成熟中起到重要的作用，还显示出对T-淋巴细胞的功能维持也很重要。因此，利用控制通过该机理的免疫应答，预计可治疗器官移植时的排异或自身免疫疾病这样的与T-淋巴细胞的增殖异常相关的疾病。另外，在白血病和淋巴瘤、大多实体癌的癌细胞中,JAK或STATs被持续激活(非专利文献9)。由此预计JAK抑制药可通过抑制癌细胞的增殖来治疗癌和白血病。另外，作为JAK抑制剂的CP-690、550在临床试验中对类风湿性关节炎以及银屑病显示出病情改善效果(非专利文献10以及11)，还报告显示出猴肾移植模型中的排异效果以及小鼠哮喘模型中的气管炎的抑制效果(非专利文献12以及13)。根据这些见解，认为通过JAK抑制剂来抑制免疫活性对预防或治疗器官移植时的排异、移植后的抗宿主性移植物反应、自身免疫疾病以及过敏性疾病是有益的。对于CP-690、550以外的具有JAK抑制作用的化合物，已有一些报告(例如，参照专利文献1～15)，但希望进一步进行药剂的开发。另外，专利文献15中，报告了某种三环杂环化合物显示出JAK抑制作用，但没有关于本专利技术化合物的具体记载。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2001/042246号专利文献2：国际公开第2007/007919号专利文献3：国际公开第2007/077949号专利文献4：国际公开第2008/084861号专利文献5：国际公开第2009/152133号专利文献6：国际公开第2010/119875号专利文献7：国际公开第2011/045702号专利文献8：国际公开第2011/068881号专利文献9：国际公开第2011/068899号专利文献10：国际公开第2011/075334号专利文献11：国际公开第2011/086053号专利文献12：国际公开第2012/085176号专利文献13：国际公开第2012/127506号专利文献14：国际公开第2012/149280号专利文献15：国际公开第2013/024895号非专利文献非专利文献1：《免疫学期刊》，第178卷，2623-2629页，2007年(J.Immunol.,2007,178,pp.2623-2629)非专利文献2：《医学病理学》，第55卷，88-91页，2007年(Pathol.Biol.,2007,55,pp.88-91)非专利文献3：《癌遗传学和细胞遗传学》，第189卷，43-47页，2009年(CancerGenet.Cytogenet.,2009,189,pp.43-47)非专利文献4：《细胞和发育生物学研讨》，第19卷，385-393页，2008年(Semin.Cell.Dev.Biol.,2008,19,pp.385-393)非专利文献5：《细胞》，第109卷(增刊)，S121-131页，2002年(Cell,2002,109,pp.S121-131)非专利文献6：《科学》，第298卷，1630-1634页，2002年(Science,2002,298,pp.1630―1634)非专利文献7：《自然》，第377卷，65-68页，1995年(Nature,1995,377,pp.65-68)非专利文献8：《科学》，第270卷，797-800页，1995年(Science,1995,270,pp.797-800)非专利文献9：《JAK-STAT》，第2卷，e23828，2013年(JAK-STAT.,2013,2,e23828)非专利文献10：《关节炎和风湿病学》，第60卷，1895-1905页，2009年(ArthritisRheum.,2009,60,pp.1895―1905)非专利文献11：《皮肤病学调查期刊》，第129卷，2299-2302页，2009年(JInvest.Dermatol.,2009,129,pp.2299-2302)非专利文献12：《科学》，第302卷，875-878页，2003年(Science,2003,302,pp.875-878)非专利文献13：《欧洲药理学期刊》，第582卷，154-161页，2008年(Eur.J.Pharmacol.,2008,582卷,pp.154-161)
技术实现思路
专利技术所要解决的技术问题本专利技术的目的在于，提供一种具有优良的JAK抑制活性，特别是对自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病的预防的治疗或改善有用的新的医药化合物。解决技术问题所采用的技术方案本专利技术人为了发现具有JAK抑制活性的新的低分子化合物、进行认真研究，发现在大鼠或人全血中，本专利技术化合物对经由JAK家族的细胞因子信号具有高抑制活性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术具有以下特征。(1)式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。[化1][式中，A1表示C3-7亚环烷基，L1表示C1-6亚烷基，X1表示O、或NH，R1在X1为O时表示C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，在X1为NH时表示氰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，[化1]式中，A1是指C3‑7亚环烷基，L1是指C1‑6亚烷基，X1是指O、或NH，R1在X1为O时是指C1‑6卤代烷基、氰基C1‑6卤代烷基、或氰基C1‑6烷基，在X1为NH时是指氰基C1‑6卤代烷基、或氰基C1‑6烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.14 JP 2014-1007121.式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，[化1]式中，A1是指C3-7亚环烷基，L1是指C1-6亚烷基，X1是指O、或NH，R1在X1为O时是指C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，在X1为NH时是指氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基。2.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，L1为亚甲基。3.如权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：渡边恒夫，高桥启治，林圭史，中村隆典，南昌孝，栗原一典，山本明生，西村拓也，宇仁巳由纪，神山利彦，岩本俊介，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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