非诺贝特固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了非诺贝特固体制剂及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种含有以非诺贝特酸及其盐为活性成分的特殊结构的固体制剂，所述制剂包括内核、含药层和功能衣层等，同时实现缓释和肠溶特性，采用流化床包衣技术进行制备。该制剂缓释效果及稳定性均表现良好，便于制备和临床推广应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药缓控释制剂
，尤其涉及一种非诺贝特酸或其盐的肠溶缓释微丸的固体制剂，及其制备方法。
技术介绍
非诺贝特胆碱盐为PPARα激动剂，与他汀类联合治疗混合型血脂异常、严重高三酰甘油血症、原发性高三酰甘油血症或混合型血脂异常，已长期投入市场。美国FDA2008年12月批准雅培公司非诺贝特胆碱盐缓释胶囊(Trilipix)在美国上市用于治疗混合型血脂异常缓控释制剂由于其特有的优越性，近年来成为国内外医药工业发展较为重要的方向。专利文献CN102172347A说明Trilipix是一种骨架肠溶缓释微片，制备工艺包括湿法制粒、压片、包肠溶衣、灌装胶囊、装瓶。骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。大多数骨架材料不溶于水.其中有的可以缓慢地吸水膨胀。骨架型制剂主要用于控制制剂的释药速率，一般起控释、缓释作用。Trilipix骨架肠溶缓释微片制备过程对设备要求较高。临床上对获得一种具有类似甚至更好缓释效果,但制备工艺更简单,安全、稳定的缓释制剂充满期待。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种缓释效果好、制剂更稳定且更适合在国内推广的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸的固体制剂。本专利技术是一种特殊结构的固体制剂，所述制剂包括内核、含药层和功能衣层，其中功能衣层包含缓释层。优选的，所述内核选自甘露醇丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯，优选蔗糖丸芯。优选的，所述蔗糖丸芯粒径为180～1000μm，优选为500～700μm。优选的，所述固体制剂中活性成分是非诺贝特酸或其盐，单位剂量中非诺贝特含量为20～60％，优选为35～55％。优选的，所述缓释层包含缓释层材料，选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体或乙基纤维素水分散体。优选的，所述缓释层还包含释放调节剂和/或抗黏剂，所述释放调节剂和/或抗黏剂选自二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇或氯化钾中的一种或几种，缓释层占未包缓释层微丸总重的3～30％。优选的，所述功能衣层包含但不限于缓释层、掩味层、隔离层、防潮层、肠溶层或着色层。优选的，所述功能衣层包含隔离层和肠溶层；所述隔离层包含羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和欧巴代中的一种或多种；所述肠溶层包含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸(乙酯)和(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的一种或多种，优选甲基丙烯酸共聚物，更优选甲基丙烯酸共聚物LD或甲基丙烯酸共聚物C型。优选的，所述隔离层占未包隔离层微丸总重的2～20％，肠溶层占未包肠溶层微丸总重的10～50％。优选的，所述肠溶层还包含抗黏剂、增塑剂、着色剂和/或pH调节剂。优选的，所述的固体制剂包括如下重量百分比的组分：(1)含药层(2)隔离层隔离层材料1％～20％抗黏剂0.5％～10％(3)缓释层缓释层材料(干重)1％～20％抗黏剂0.1％～10％(4)肠溶层肠溶层材料1％～20％增塑剂0.5％～10％抗黏剂1％～20％进一步优选的，所述的固体制剂包括如下重量百分比的组分：(1)含药层(2)隔离层隔离层材料1％～10％抗黏剂0.5％～5％(3)缓释层缓释层材料(干重)1％～10％抗黏剂0.1％～5％(4)肠溶层肠溶层材料5％～15％增塑剂0.5％～5％抗黏剂1％～10％优选的，在内核上包覆含药层和功能衣层的工艺包括离心造粒法、流化床包衣法，优选流化床包衣法。一方面，本专利技术的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸与微片相比有如下优点：①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，单位微丸对制剂的整体释药行为影响程度小；④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步成型；⑦制剂的缓控释和稳定性好。此外，由于国内微片生产线暂未普及，因此，采用离心造粒法和\\或液相层积法在内核上包覆含药层、缓释层及一种或多种其他功能衣层的工艺更适合在国内推广，与Trilipix的骨架材料湿法制粒压微片相比，工艺更简单，操作性更强。另一方面，本专利技术通过特定制剂结构的选择以及组合物的处方筛选，有效地控制药物释放；进一步的，组合物的抗引湿性效果得到更好的优化，使产品稳定性得到显著地提高。附图说明图1实施例3非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸累积释放曲线；图2实施例4非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸累积释放曲线。具体实施方式为了更好地说明本专利技术及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本专利技术的范围并非局限于实施例的具体方案。实施例1：(1)处方：(2)制备工艺：①含药层：按照上表处方配制含药层包衣液，将内核置于离心造粒机中，待包衣液完全喷入后停止包衣。②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药丸芯置于离心造粒机中，包衣增重2～4％停止包衣。③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重8～12％停止包衣。④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重18～22％停止包衣。实施例2：(1)处方：(2)制备工艺：①含药层：按照上表处方配制含药层包衣液，将内核置于离心造粒机中，待包衣液完全喷入后停止包衣。②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药丸芯置于离心造粒机中，包衣增重6～9％停止包衣。③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重18～22％停止包衣。④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重18～22％停止包衣。实施例3：(1)处方：(2)制备工艺：①含药层：按照上表处方配制含药层包衣液，将内核置于离心造粒机中，待包衣液完全喷入后停止包衣。②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重6～9％停止包衣。③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离微丸置于流化床包衣机中，包衣增重14～20％停止包衣。④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22％停止包衣。实施例4：(1)处方：(2)制备工艺：①含药层：按照上表处方配制含药层包衣液，将内核置于离心造粒机中，待包衣液完全喷入后停止包衣。②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药丸芯置于离心造粒机中，包衣增重6～9％停止包衣。③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重18～22％停止包衣。④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离微丸置于离心造粒机中，包衣增重18～22％停止包衣。实施例5：(1)处方：(2)制备工艺：①含药丸芯：将非诺贝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特殊结构的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括内核、含药层和功能衣层。

【技术特征摘要】
2015.08.17 CN 201510504392X1.一种特殊结构的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括内核、含药层和功能衣层。2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含缓释层。3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述内核选自甘露醇丸芯、蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯，优选的，所述内核为蔗糖丸芯。4.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述蔗糖丸芯粒径为180～1000μm，优选为500～700μm。5.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述制剂中活性成分是非诺贝特酸或其盐，单位剂量中非诺贝特含量为20～60％，优选为35～55％。6.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释层包含缓释层材料，选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体或乙基纤维素水分散体。7.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释层还包含释放调节剂和/或抗黏剂，所述释放调节剂和/或抗黏剂选自二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇或氯化钾中的一种或几种，缓释层占未包缓释层微丸总重的3～30％。8.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含但不限于缓释层、掩味层、隔离层、防潮层、肠溶层或着色层。9.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含隔离层、缓释层和肠溶层。10.如权利要求1或9所述的固体制剂，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：危军，周炳城，拥青她姆，马爱明，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32