非典型蛋白激酶C的氮杂喹唑啉抑制剂制造技术

本申请提供式(I)的化合物和/或其盐，其中R1、G和X如本文所定义。式(I)的化合物和/或其盐具有aPKC抑制活性，并且可以被用于治疗增殖性紊乱。还提供包含式(I)的化合物和/或其盐的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月25日提交的美国临时申请第61/970,006号的权益，其整体通过引用并入本文。背景PKCι和PKCζ(分别地，存取编号NM_002740和NM_002744)一起定义蛋白激酶C(PKC)家族的非典型的子类。aPKC在结构上和功能上区别于其他PKC子类，是经典的/常规的且新颖的，因为aPKC的催化活性不取决于二酰甘油和钙(Ono,Y.,Fujii,T.,Ogita,K.,Kikkawa,U.,Igarashi,K.,和Nishizuka,Y.(1989).ProteinkinaseCzetasubspeciesfromratbrain:itsstructure,expression,andproperties.ProcNatlAcadSciUSA86,3099-3103)。结构上，PKCι和PKCζ包含C末端丝氨酸/苏氨酸激酶域(AGC类)和包含PhoxBem1(PB1)域的N末端调节区，所述PhoxBem1域涉及介导对于aPKC功能是重要的蛋白:蛋白相互作用。在氨基酸水平，aPKC共享72％总同源性(overallhomology)，然而，激酶域共享84％同一性并且在活性位点中仅单个氨基酸不同。此显著的同源性表明，ATP竞争性配体将不被预期呈现明显的aPKC同种型选择性。aPKC已经涉及不同数目的信号传导通路，证明冗余的和有区别的信号传导功能两者。两种同种型已经在调节在多细胞类型中的细胞极性的确定和保持的机制中作为核心选手出现(在Suzuki,A.和Ohno,S.(2006).ThePAR-aPKCsystem:lessonsinpolarity.JCellSci119,979-987中评述)。使用敲除小鼠的其功能的基因解剖还已经揭示PKCζ在调节NF-kB信号传导中的优先的作用(Leitges,M.,Sanz,L.,Martin,P.,Duran,A.,Braun,U.,Garcia,J.F.,Camacho,F.,Diaz-Meco,M.T.,Rennert,P.D.,和Moscat,J.(2001)。TargeteddisruptionofthezetaPKCgeneresultsintheimpairmentoftheNF-kappaBpathway.MolCell8,771-780)以及PKCι在胰岛素分泌和行为中的优先的作用(Farese,R.V.,Sajan,M.P.,Yang,H.,Li,P.,Mastorides,S.,Gower,W.R.,Jr.,Nimal,S.,Choi,C.S.,Kim,S.,Shulman,G.I.等人(2007).Muscle-specificknockoutofPKC-lambdaimpairsglucosetransportandinducesmetabolicanddiabeticsyndromes.JClinInvest117,2289-2301)。此外，两种同种型已经涉及癌症的发病机理，提出强有力的理由以用于将抑制aPKC作为新颖的治疗手段。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，PKCι是已知的致癌基因。在一项研究中，示出在69％的NSCLC病例中PKCι在蛋白水平下过度表达。与此一致，示出PKCι基因(位于染色体3q26上的PRKCI)在36.5％的被检查的NSCLC肿瘤中扩增，包括96％的鳞状细胞癌亚型(Regala,R.P.,Weems,C.,Jamieson,L.,Khoor,A.,Edell,E.S.,Lohse,C.M.和Fields,A.P.(2005b).AtypicalproteinkinaseCiotaisanoncogeneinhumannon-smallcelllungcancer.CancerRes65,8905-8911)。3q26的扩增也已经在44％的卵巢癌中被报道，包括>70％的浆液性上皮卵巢癌(serousepithelialovariancancer)，其中3q26扩增被翻译为增加的PKCι蛋白表达中。此外，增加的PKCι表达与NSCLC和卵巢癌的不良预后相关，在NSCLC和卵巢癌中，PKCι可以用作侵袭性疾病(aggressivedisease)的诊断生物标志物(Eder,A.M.,Sui,X.,Rosen,D.G.,Nolden,L.K.,Cheng,K.W.,Lahad,J.P.,Kango-Singh,M.,Lu,K.H.,Warneke,C.L.,Atkinson,E.N.等人(2005).AtypicalPKCiotacontributestopoorprognosisthroughlossofapical-basalpolarityandcyclinEoverexpressioninovariancancer.ProcNatlAcadSciUSA102,12519-12524；Zhang,L.,Huang,J.,Yang,N.,Liang,S.,Barchetti,A.,Giannakakis,A.,Cadungog,M.G.,O'Brien-Jenkins,A.,Massobrio,M.,Roby,K.F.等人(2006).IntegrativegenomicanalysisofproteinkinaseC(PKC)familyidentifiesPKCiotaasabiomarkerandpotentialoncogeneinovariancarcinoma.CancerRes66,4627-4635)。3q26扩增已经在许多其他癌症包括食管鳞状细胞癌(Yang,Y.L.,Chu,J.Y.,Luo,M.L.,Wu,Y.P.,Zhang,Y.,Feng,Y.B.,Shi,Z.Z.,Xu,X.,Han,Y.L.,Cai,Y.等人(2008).AmplificationofPRKCI,locatedin3q26,isassociatedwithlymphnodemetastasisinesophagealsquamouscellcarcinoma.GenesChromosomesCancer47,127-136)和乳腺癌(Kojima,Y.,Akimoto,K.,Nagashima,Y.,Ishiguro,H.,Shirai,S.,Chishima,T.,Ichikawa,Y.,Ishikawa,T.,Sasaki,T.,Kubota,Y.等人(2008).TheoverexpressionandalteredlocalizationoftheatypicalproteinkinaseClambda/iotainbreastcancercorrelateswiththepathologictypeofthesetumors.HumPathol39,824-831)中被观察到，这表明PKCι还可以参与这些疾病的发病机理。在NSCLC中，PKCι的主要功能是经由Rac1/PAK/MEK/ERK信号传导轴驱动被转化的生长。然而，PKCι还用于NSCLC存活、抵抗化学疗法以及经由独特的通路入侵(在Fields,A.P.和Regala,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物和/或其盐，其中：G是以下式的基团：X选自由以下组成的组：卤素、–CN、–C(＝O)R28、–C(＝O)OR28、–C(＝O)NR24R28、–C(＝O)C(＝O)R28、–NR24R28、–NR24NR24R28、–N＝NR28、–NR24OR28、–NR24C(＝O)R28、–NR24C(＝O)C(＝O)R28、–NR24C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)NR24R28、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)R28、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)C(＝O)NR24R28、–NR24S(＝O)2R28、–NR24S(＝O)2NR24R28、–OR28、–OC(＝O)R28、–OC(＝O)NR24R28、–OC(＝O)OR28、–OS(＝O)R28、–OS(＝O)2R28、–OS(＝O)2OR28、–OS(＝O)2NR24R28、–S(＝O)nR28、–S(＝O)2NR24R28、以及–S(＝O)NR24R28；或X选自由以下组成的组：C1‑10烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑11芳基、C7‑16芳基烷基、C3‑11环烷基、C4‑17环烷基烷基、3‑15元杂环烷基、4‑21元杂环烷基烷基、5‑15元杂芳基、以及6‑21元杂芳基烷基，其中前述中的每个任选地被1‑10个R19取代，R1选自由以下组成的组：任选地被1‑10个R19取代的C3‑11环烷基、C1‑6‑卤代烷基、以及–OC1‑6烷基；R2、R3、R4、R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、–CN、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、–C(＝O)C(＝O)R20、–C(＝NR25)R20、–C(＝NR25)NR22R23、–C(＝NOH)NR22R23、–C(＝NOR26)R20、–C(＝NNR22R23)R20、–C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、–C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、–C(＝S)NR22R23、–NC、–NO2、–NR22R23、–NR24NR22R23、–N＝NR24、–NR24OR26、–NR24C(＝O)R20、–NR24C(＝O)C(＝O)R20、–NR24C(＝O)OR21、–NR24C(＝O)C(＝O)OR21、–NR24C(＝O)NR22R23、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、–NR24C(＝NR25)NR22R23、–NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、–NR24C(＝S)R20、–NR24C(＝S)OR20、–NR24C(＝S)NR22R23、–NR24S(＝O)2R21、–NR24S(＝O)2NR22R23、–NR24P(＝O)R38R38、–NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、–NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、–OR20、–OCN、–OC(＝O)R20、–OC(＝O)NR22R23、–OC(＝O)OR20、–OC(＝NR25)NR22R23、–OS(＝O)R20、–OS(＝O)2R20、–OS(＝O)2OR20、–OS(＝O)2NR22R23、–OP(＝O)R38R38、–OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–OP(＝O)(OR20)(OR20)、–OP(＝O)(SR20)(SR20)、–Si(R24)3、–SCN、–S(＝O)nR20、–S(＝O)2OR20、–SO3R27、–S(＝O)2NR22R23、–S(＝O)NR22R23、–SP(＝O)R38R38、–SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–SP(＝O)(OR20)(OR20)、–SP(＝O)(SR20)(SR20)、–P(＝O)R38R38、–P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–P(＝O)(OR20)(OR20)、以及–P(＝O)(SR20)(SR20)；或R2、R3、R4、R5各自独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑11芳基、C7‑16芳基烷基、C3‑11环烷基、C4‑17环烷基烷基、3‑15元杂环烷基、4‑21元杂环烷基烷基、5‑15元杂芳基、以及6‑21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个可以任选地被1‑10个R19取代，或R2和R3或R4和R5中的任一个可以与它们被附接至的原子一起形成C6‑11芳基、C3‑11环烷基、3‑15元杂环烷基或5‑15元杂芳基，其中前述基团中的每个可以任选地被1‑10个R19取代；R19在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地被1‑13个R39取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.25 US 61/970,0061.一种式(I)的化合物和/或其盐，其中：G是以下式的基团：X选自由以下组成的组：卤素、–CN、–C(＝O)R28、–C(＝O)OR28、–C(＝O)NR24R28、–C(＝O)C(＝O)R28、–NR24R28、–NR24NR24R28、–N＝NR28、–NR24OR28、–NR24C(＝O)R28、–NR24C(＝O)C(＝O)R28、–NR24C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)NR24R28、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)R28、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR28、–NR24C(＝O)C(＝O)NR24R28、–NR24S(＝O)2R28、–NR24S(＝O)2NR24R28、–OR28、–OC(＝O)R28、–OC(＝O)NR24R28、–OC(＝O)OR28、–OS(＝O)R28、–OS(＝O)2R28、–OS(＝O)2OR28、–OS(＝O)2NR24R28、–S(＝O)nR28、–S(＝O)2NR24R28、以及–S(＝O)NR24R28；或X选自由以下组成的组：C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述中的每个任选地被1-10个R19取代，R1选自由以下组成的组：任选地被1-10个R19取代的C3-11环烷基、C1-6-卤代烷基、以及–OC1-6烷基；R2、R3、R4、R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、–CN、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、–C(＝O)C(＝O)R20、–C(＝NR25)R20、–C(＝NR25)NR22R23、–C(＝NOH)NR22R23、–C(＝NOR26)R20、–C(＝NNR22R23)R20、–C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、–C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、–C(＝S)NR22R23、–NC、–NO2、–NR22R23、–NR24NR22R23、–N＝NR24、–NR24OR26、–NR24C(＝O)R20、–NR24C(＝O)C(＝O)R20、–NR24C(＝O)OR21、–NR24C(＝O)C(＝O)OR21、–NR24C(＝O)NR22R23、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、–NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、–NR24C(＝NR25)NR22R23、–NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、–NR24C(＝S)R20、–NR24C(＝S)OR20、–NR24C(＝S)NR22R23、–NR24S(＝O)2R21、–NR24S(＝O)2NR22R23、–NR24P(＝O)R38R38、–NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、–NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、–OR20、–OCN、–OC(＝O)R20、–OC(＝O)NR22R23、–OC(＝O)OR20、–OC(＝NR25)NR22R23、–OS(＝O)R20、–OS(＝O)2R20、–OS(＝O)2OR20、–OS(＝O)2NR22R23、–OP(＝O)R38R38、–OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–OP(＝O)(OR20)(OR20)、–OP(＝O)(SR20)(SR20)、–Si(R24)3、–SCN、–S(＝O)nR20、–S(＝O)2OR20、–SO3R27、–S(＝O)2NR22R23、–S(＝O)NR22R23、–SP(＝O)R38R38、–SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–SP(＝O)(OR20)(OR20)、–SP(＝O)(SR20)(SR20)、–P(＝O)R38R38、–P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、–P(＝O)(OR20)(OR20)、以及–P(＝O)(SR20)(SR20)；或R2、R3、R4、R5各自独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个可以任选地被1-10个R19取代，或R2和R3或R4和R5中的任一个可以与它们被附接至的原子一起形成C6-11芳基、C3-11环烷基、3-15元杂环烷基或5-15元杂芳基，其中前述基团中的每个可以任选地被1-10个R19取代；R19在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地被1-13个R39取代的C1-6烷基、任选地被1-11个R39取代的C2-6烯基、任选地被1-9个R39取代的C2-6炔基、任选地被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选地被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选地被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选地被1-32个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选地被1-28个R39取代的3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R39取代的5-15元杂芳基、任选地被1-27个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、–C(＝O)R30、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–C(＝O)C(＝O)R30、–C(＝NR35)R30、–C(＝NR35)NR32R33、–C(＝NOH)NR32R33、–C(＝NOR36)R30、–C(＝NNR32R33)R30、–C(＝NNR34C(＝O)R31)R30、–C(＝NNR34C(＝O)OR31)R30、–C(＝S)NR32R33、–NC、–NO2、–NR32R33、–NR34NR32R33、–N＝NR34、＝NR30、＝NOR30、–NR34OR36、–NR34C(＝O)R30、–NR34C(＝O)C(＝O)R30、–NR34C(＝O)OR31、–NR34C(＝O)C(＝O)OR31、–NR34C(＝O)NR32R33、–NR34C(＝O)NR34C(＝O)R30、–NR34C(＝O)NR34C(＝O)OR30、–NR34C(＝NR35)NR32R33、–NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、–NR34C(＝S)R30、–NR34C(＝S)OR30、–NR34C(＝S)NR32R33、–NR34S(＝O)2R31、–NR34S(＝O)2NR32R33、–NR34P(＝O)R38R38、–NR34P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、–NR34P(＝O)(OR30)(OR30)、–NR34P(＝O)(SR30)(SR30)、–OR30、＝O、–OCN、–OC(＝O)R30、–OC(＝O)NR32R33、–OC(＝O)OR30、–OC(＝NR35)NR32R33、–OS(＝O)R30、–OS(＝O)2R30、–OS(＝O)2OR30、–OS(＝O)2NR32R33、–OP(＝O)R38R38、–OP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、–OP(＝O)(OR30)(OR30)、–OP(＝O)(SR30)(SR30)、–Si(R34)3、–SCN、＝S、–S(＝O)nR30、–S(＝O)2OR30、–SO3R37、–S(＝O)2NR32R33、–S(＝O)NR32R33、–SP(＝O)R38R38、–SP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、–SP(＝O)(OR30)(OR30)、–SP(＝O)(SR30)(SR30)、–P(＝O)R38R38、–P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、–P(＝O)(OR30)(OR30)、以及–P(＝O)(SR30)(SR30)；R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36以及R37在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个(除了氢)可以任选地被1-10个R19取代；R28在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个可以任选地被1-10个R19取代；R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个(除了氢)可以任选地被1-10个R19取代；或任一R22和R23和/或R32和R33可以与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被1-10个R19取代的3-15元杂环烷基或任选地被1-10个R19取代的5-15元杂芳基；R38在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、以及6-21元杂芳基烷基，其中前述基团中的每个可以任选地被...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·D·多赛，本杰明·J·杜甘，凯瑟琳·M·福勒，罗伯特·L·赫德金斯，尤根·F·米萨罗斯，纳撒尼尔·JT·蒙克，艾玛·L·莫里斯，艾科奥卢瓦·奥洛沃耶，格雷戈里·R·奥特，格雷瓜尔·A·帕韦，乔纳森·R·A·罗菲，克里斯泰勒·N·苏迪，克雷格·A·齐费可萨克，阿莉森·L·祖利，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB