用于治疗癌症的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含蛋白酶体抑制剂和式I的化合物或其药用盐的组合，涉及都包含所述组合的药物组合物和试剂盒，涉及用于治疗癌症的所述组合、组合物或试剂盒，并且涉及在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的所述组合、组合物或试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗癌症、例如用于治疗乳腺癌或血液学癌症诸如多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病的组合和组合物。专利技术背景癌症是最具有生命威胁的疾病之一。癌症是其中身体一部分中的细胞经历失控生长的病症。根据来自美国癌症协会的最新数据，估计在2014年美国将有167万新增癌症病例。癌症是美国第二大死因(仅次于心脏病)并且在2014年将夺去超过585,000条生命。实际上，预计生活在美国的50％的所有男人和33％的所有女人在他们的有生之年都将发展某种类型的癌症。因此，癌症构成重大的公共健康负担并且在美国导致了显著成本。这些数字在其他地方在全球大多数国家中反映，尽管癌症的类型和发展癌症的群体的相对比例取决于许多不同因素(如包括遗传和饮食)而变化。几十年来，外科手术、化疗和放射是针对各种癌症的确立的治疗。患者通常接受这些治疗的组合，这取决于他们疾病的类型和程度。但是，当外科手术治疗(即摘除患病组织)是不可能时，对于癌症患者而言化疗是最重要的选项。尽管外科手术有时有效摘除位于某些部位(例如，位于乳房、结肠和皮肤)的肿瘤，但是其不能用于治疗位于其他区域(如脊柱)的肿瘤，也不能用于治疗弥散性的血液学癌症，包括血液和形成血液的组织(如骨髓)的癌症。它们包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。放射疗法涉及将活组织暴露于电离辐射，导致被暴露的细胞的死亡或损伤。放射疗法的副作用可以是急性的和暂时性的，而其他可能是不可逆的。化疗涉及破坏细胞复制或细胞代谢。其最经常地用于治疗乳腺癌、肺癌和睾丸癌。该癌症治疗失败的主要原因之一是癌细胞的耐药性形成，这是可能导致疾病复发或甚至死亡的一个严重问题。因此，需要更有效的癌症治疗。多发性骨髓瘤是一个显著和正在增长的问题。它是由浆细胞产生的癌症。正常浆细胞产生免疫球蛋白来抗击感染。在骨髓瘤中，浆细胞变得异常的、失控地增殖并且仅释放一种类型的抗体–已知为副蛋白–其不具有有益功能。它倾向于在骨髓中累积并且在血液中循环，并且也可以在尿中检测到。它影响其中骨髓在成人中具有正常活性的体内多个部位(因此‘多发性’骨髓瘤)。多发性骨髓瘤(或其也称作骨髓瘤)的主要形式有活跃骨髓瘤(activemyeloma)、浆细胞瘤、轻链型骨髓瘤和非分泌性骨髓瘤。在2011年美国的新增骨髓瘤病例的数目为每年每100,000个男人和女人中6.1个，五年生存百分率为45％。预计在2014年美国新增病例的数目将超过24,000(所有癌症病例的1.4％)，而在2014年的死亡数目将刚好超过11,000(所有癌症病例的1.9％)。在WO-A-2010/085377中，显示式I的化合物具有优异的针对多发性骨髓瘤细胞系的体外活性，活性在比苯达莫司汀(bendamustin)所示活性高35-100倍的范围内。白血病是一类血液或骨髓癌症，特征在于未成熟白细胞(称为“胚细胞”)的异常增加。身体产生大量的这些无功能的胚细胞，而不是产生正常的、有功能的白细胞以抗击感染。白血病是涵盖广谱疾病的宽泛术语。它又是甚至更宽泛的一组影响血液、骨髓和淋巴样系统的疾病(它们全部称为血液肿瘤)的一部分。最常见形式有急性成淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)、急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia，AML)和慢性髓性白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)，较不常见的形式包括多毛细胞白血病(hairycellleukemia，HCL)、T细胞前淋巴细胞白血病(T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病(largegranularlymphocyticleukemia)和T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia)。预计在2014年美国新增病例将超过52,000(美国所有新增癌症的3.1％)，超过24,000死亡(美国所有癌症死亡的4.1％)。五年生存百分率目前为57.2％，该数字显著低于许多其他癌症，急性髓性白血病的五年存活率特别低，仅为20％。淋巴瘤是一种淋巴系统的癌症。存在两种主要类型的淋巴瘤，即霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkinlymphoma)。非霍奇金淋巴瘤是最常见的淋巴瘤形式。淋巴系统贯穿身体运行，因此可能在几乎身体所有部分发现非霍奇金淋巴瘤。在非霍奇金淋巴瘤患者中，它们的白细胞中的一些(淋巴细胞)异常分裂。它们不具有像正常细胞那样的任何静止时间，它们开始持续分裂，因此生产过多。它们不像它们通常那样自然死亡。这些细胞在它们完全成熟之前开始分裂，因此不能与正常白细胞一样抵抗感染。所有的异常淋巴细胞开始在淋巴结或其他地方如骨髓或脾脏中聚集。然后，它们可以生长为肿瘤并且开始在它们生长所在的淋巴系统或器官内导致问题。例如，如果淋巴瘤在甲状腺中起始，则它可以影响甲状腺激素的正常生产。存在许多不同类型的非霍奇金淋巴瘤。它们可以以几种不同方式分类。一种方式是通过受影响的细胞的类型。在非霍奇金淋巴瘤中，两种类型的淋巴细胞可以被影响–B细胞和T细胞。这分类为B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。大多数具有非霍奇金淋巴瘤的人具有B细胞淋巴瘤。T细胞淋巴瘤在青少年和年轻人中更常见。霍奇金淋巴瘤细胞在显微镜下具有特殊的外观。这些细胞称为里-施(ReedSternberg)细胞。非霍奇金淋巴瘤不具有里-施细胞。对于医生而言，重要的是能够分辨出霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤细胞之间的差异，因为它们是两种不同的疾病。在霍奇金淋巴瘤中，淋巴结中的细胞是癌变的。在2009年非霍奇金淋巴瘤患者的5年存活率％是63％，而霍奇金淋巴瘤的那些在相同期间的存活率为83％。乳腺癌是乳房组织中形成的癌症。最常见的乳腺癌类型是导管癌，其在输乳管(将乳汁从乳房小叶输送至乳头的细管)内膜中开始。另一种类型的乳腺癌是小叶癌，其在乳房的小叶(乳腺)中开始。乳腺癌可以分成亚类，如低密蛋白(claudin-low)肿瘤、基底细胞样(basal-like)肿瘤、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性肿瘤、luminalA型肿瘤和luminalB型肿瘤。浸润性乳腺癌是已经从其在乳腺导管或小叶中起始之处扩散至周围正常组织的乳腺癌。乳腺癌在男人和女人中都发生，但是男性乳腺癌很少。在2014年，估计有将近233,00个新增女性病例和2,400个男性病例，40,00个女性死亡和仅超过400个男性死亡。每100个乳腺癌女性中约15个具有三阴性乳腺癌，即是雌激素阴性的，孕酮阴性的和HER2阴性的。复发性三阴性乳腺癌是一种医疗需要高度未满足的病症，这是由于其具有侵袭性的生物学、耐药性的快速发展和缺乏分子靶标导致。直至现在，化疗仍然是晚期三阴性乳腺癌的护理标准，中位整体存活率很差。在WO-A-2010/085377中，公开了以下式I的化合物。它是首创一类(first-in-class)双功能烷基化-HDACi融合分子，其有效地抑制HDAC途径。生物学测定显示，式I的化合物有效地抑制HDAC酶(HDAC1IC50为9nM)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含蛋白酶体抑制剂和式I的化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 GB 1409471.81.一种组合，其包含蛋白酶体抑制剂和式I的化合物或其药用盐：2.根据权利要求1所述的组合，其中所述式I的化合物的药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、萘磺酸盐或乙酸盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述蛋白酶体抑制剂选自由以下组成的组：硼替佐米、卡非佐米、marizomib、delanzomib(CEP-18770)、oprozomib(ONX0912)、ixazomib(MLN-9708)和LU-102，或其药用盐。4.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、卡非佐米和LU-102。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其还包含糖皮质激素。6.根据权利要求5所述的组合，其中所述糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松、醋酸氟西奈德和泼尼松。7.根据权利要求5所述的组合，其中所述糖皮质激素是地塞米松。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其还包含一种或多种另外的药物活性剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合，其中所述蛋白酶体抑制剂，所述式I的化合物或其药用盐和，如果存在的，所述糖皮质激素，适合于同时、顺序或分开施用。10.根据权利要求9所述的组合，其中所述蛋白酶体抑制剂，所述式I的化合物或其药用盐和，如果存在的，所述糖皮质激素，适合于同时施用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:1000至1000:1。12.根据权利要求11所述的组合，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:1000至10:1。13.根据权利要求11所述的组合，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:800至1:200。14.根据权利要求11所述的组合，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:700至1:400。15.根据权利要求11所述的组合，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:3至1:0.5。16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合，其包含式I的化合物或其乙酸盐以及选自硼替佐米和卡非佐米的蛋白酶体抑制剂，其中在所述组合中，选自硼替佐米和卡非佐米的蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:700至1:400。17.根据权利要求1至15中任一项所述的组合，其包含式I的化合物或其乙酸盐以及选自LU-102的蛋白酶体抑制剂，其中在所述组合中，LU-102与式I的化合物或其药用盐的摩尔比为1:3至1:0.5。18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合，其包含蛋白酶体抑制剂和式I的化合物或其药用盐，其中所述蛋白酶体抑制剂和所述式I的化合物或其药用盐是协同组合。19.根据权利要求1至14中任一项所述的组合，其还包含糖皮质激素，其中在所述组合中，蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐与糖皮质激素的摩尔比为1∶1000∶10至1000∶1∶20。20.根据权利要求17所述的组合，其中用于所述组合中的蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐与糖皮质激素的摩尔比为1:1000:10至1:100:2。21.根据权利要求17所述的组合，其中用于所述组合中的蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其药用盐与糖皮质激素的摩尔比为1:700:4至1:400:3。22.根据权利要求17所述的组合，其包含选自硼替佐米和卡非佐米的蛋白酶体抑制剂、式I的化合物或其乙酸盐和地塞米松，其中在所述组合中，选自硼替佐米和卡非佐米的蛋白酶体抑制剂与式I的化合物或其乙酸盐与地塞米松的摩尔比为1:700:4至1:400:3。23.根据权利要求17所述的组合，其包含选自LU-102的蛋白酶体抑制剂、式I的化合物或其乙酸盐和地塞米松，其中在所述组合中，LU-102与式I的化合物或其乙酸盐与地塞米松的摩尔比为1:3:4至1:0.5:3。24.根据权利要求19至23中任一项所述的组合，其包含蛋白酶体抑制剂、式I的化合物或其药用盐和糖皮质激素，其中所述蛋白酶体抑制剂、所述式I的化合物或其药用盐和所述糖皮质激素是协同组合。25.药物组合物，其包含药用稀释剂或载体和根据权利要求1至24中任一项所述的组合。26.试剂盒，其包含根据权利要求1至24中任一项所述的组合和任选地，治疗患者的使用说明。27.根据权利要求1至24中任一项所述的组合、根据权利要求25所述的组合物或根据权利要求26所述的试剂盒，其用于治疗癌症。28.用于根据权利要求27所述的用途的组合、组合物或试剂盒，其中所述癌症选自血液学癌症和乳腺癌。29.用于根据权利要求28所述的用途的组合、组合物或试剂盒，其中所述血液学癌症选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。30.用于根据权利要求29所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·约格·马尔林，恩里克·玛利亚·奥西奥，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU