一种制备3’‑巯基核苷类似物的单体的合成方法技术

本公开涉及一种制备3'‑巯基核苷类似物的单体的合成方法，更具体地，涉及一种具有如式(5)所示核苷中间体、一种制备核苷中间体的方法、一种制备硫代核苷中间体的方法、一种制备硫代嘧啶核苷衍生物的方法、一种制备硫代核苷衍生物的方法、一种制备具有保护基团的硫代核苷的方法和一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法。本公开的方法具有步骤精简、反应条件温和、试剂成本低等优势。

【技术实现步骤摘要】

本公开涉及有机化学领域，具体地，涉及一种制备3'-巯基核苷类似物的单体的合成方法，更具体地，涉及一种核苷中间体、一种制备核苷中间体的方法、一种制备硫代核苷中间体的方法、一种制备硫代嘧啶核苷衍生物的方法、一种制备硫代核苷衍生物的方法、一种制备具有保护基团的硫代核苷的方法和一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法。
技术介绍
核酸(RNA、DNA)是由核苷酸以3’-5’磷酸二酯键连接而成的大分子化合物，是构成生命的最基本的物质，在生物的遗传、变异、生长发育以及蛋白质合成等方面起重要作用，在疾病的发病过程中，核酸功能的改变是发病的重要因素，如恶性肿瘤、放射病、病毒的致病作用和遗传性疾病等都与核酸有关，所以核酸类药物对防治那些危害人类最大的几类疾病都有着重大的意义。硫代核酸是指核酸链中磷酸二酯键基团中的氧原子被硫原子取代后的核酸。硫代核酸能够抵抗核酸酶，从而延长了核酸类药物在体内的作用时间。硫代核酸的其中一种情况是指核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物。这种取代方式的硫代核酸中，磷酸二酯键基团是具有手性的，因此在药学应用上具有手性缺陷。为了避免硫代核酸的手性缺陷，技术人员开发了核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。例如CN201310053524.2就提供了5’-S-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法，这是一种核酸链中磷酸二酯键基团的5’端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。此外，核酸链中磷酸二酯键基团的3’端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物及其制备方法也已经具有若干公开内容。但是，核酸链中磷酸二酯键基团的3’端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物的制备方法仍然存在步骤繁琐、反应条件苛刻、试剂成本高等缺陷。
技术实现思路
本公开的目的是提供一种核酸链中磷酸二酯键基团的3’端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物的制备方法，该制备方法精简了反应步骤、具有温和的反应条件且试剂成本较低。为了实现上述目的，一方面，本公开提供一种核苷中间体，其中，所述核苷中间体具有如下式(5)所示的结构：其中，R1选自三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4,4'-二甲氧基三苯基甲基、4,4',4”-三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苄基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁氧羰基、甲苯基、(i-Pr2SiCl)2O-或N,N-二甲胺亚甲基；R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟或氯；R6选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、正丙基氧基、异丙基氧基或叠氮基。其中，所述R1优选为4,4'-二甲氧基三苯基甲基；R3优选为氢或甲基；R6优选为氢。另一方面，本公开提供一种制备核苷中间体的方法，该核苷中间体为如上所定义的式(5)所示的化合物，该方法包括：在质子性溶剂的存在下，在环合反应条件下，将式(4)所示化合物与能够用于环合反应的碱性试剂接触，使式(4)所示化合物发生环合反应；式(4)中，R1、R3和R6具有和上文中相同的定义；R4选自甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酯基或卤素。优选地，所述环合反应条件包括使式(4)所示化合物与质子性溶剂及能够用于环合反应的碱性试剂回流。另一方面，本公开还提供一种制备硫代核苷中间体的方法，该硫代核苷中间体如式(6)所示，该方法包括：在加成开环反应溶剂存在下，在加成开环反应条件下，将使上文中所定义的式(5)所示化合物与式(8)所示的化合物接触；式(6)中，R1、R3和R6具有和上文中相同的定义；R2选自C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，R2为乙酰基、异丁酰基或苯甲酰基。式(8)中，R'为氧或硫；R”为C1-C9的取代的或未取代的烷基或C6-C10的取代的或未取代的芳香基；优选地，R”为甲基、异丙基或苯基；R”'为H、Na、K、Li、C1-C10的取代的或未取代的烷基或C6-C10的取代的或未取代的芳香基。另一方面，本公开提供一种制备硫代嘧啶核苷衍生物的方法，该硫代嘧啶核苷衍生物如式(7)所示，该方法包括：根据上文所述的方法制备如式(6)所示的硫代核苷中间体；并且将式(6)所示的硫代核苷中间体在水解反应溶剂存在下，在水解反应条件下，与能够用于水解反应的碱性试剂接触；式(7)中，R1、R3和R6具有和上文中相同的定义。另一方面，本公开提供一种制备硫代核酸的磷酰化单体的方法，该硫代核酸的磷酰化单体如式(1)所示，该方法包括：根据上文所述的方法制备如式(7)所示的硫代嘧啶核苷衍生物；并且在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(7)所示的硫代嘧啶核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；式(1)中，R1、R3和R6具有和上文中相同的定义。通过上述技术方案，本公开给予式(5)所示的结构的中间体，提供了合成3'-巯基-2'-脱氧核糖核苷类似物的单体的合成方法，具体地，通过式(5)所示的结构的中间体开环，得到了具有胸腺嘧啶核苷酸母核结构的核苷酸单体和具有尿嘧啶核苷酸母核结构的核苷酸单体。由此，本公开提供了一种与现有方法构思不同的制备硫代核酸的方法。并且，本公开的方法具有步骤精简、反应条件温和、试剂成本低等优势。本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：图1是5'-氧-(4,4'-二甲氧基三苯基甲基)-3'-巯基-2’-脱氧胸苷亚磷酰亚胺核苷单体的制备合成路线图。图2是5'-氧-(4,4'-二甲氧基三苯基甲基)-3'-巯基-2’-脱氧尿苷亚磷酰亚胺核苷单体的制备合成路线图。具体实施方式以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。一方面，本公开提供一种核苷中间体，其中，所述核苷中间体具有如下式(5)所示的结构：其中，R1选自三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4,4'-二甲氧基三苯基甲基、4,4',4”-三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苄基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁氧羰基、甲苯基、(i-Pr2SiCl)2O-或N,N-二甲胺亚甲基；R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟或氯；R6选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、正丙基氧基、异丙基氧基或叠氮基。其中，所述R1优选为4,4'-二甲氧基三苯基甲基；R3优选为氢或甲基；R6优选为氢。其中，式(5)所示的化合物可以作为硫代核苷合成路线中的中间体。另一方面，本公开提供一种制备核苷中间体的方法，该核苷中间体如上所定义，该方法包括：在质子性溶剂的存在下，在环合反应条件下，将式(4)所示化合物与能够用于环合反应的碱性试剂接触，使式(4)所示化合物发生环合反应；式(4)中，R1、R3和R6具有和上文中相同的定义；R4选自甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酯基或卤素。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核苷中间体，其特征在于，所述核苷中间体具有如下式(5)所示的结构：其中，R1选自三苯基甲基、4‑甲氧基三苯基甲基、4,4′‑二甲氧基三苯基甲基、4,4′,4″‑三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苄基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁氧羰基、甲苯基、(i‑Pr2SiCl)2O‑或N,N‑二甲胺亚甲基；R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟或氯；R6选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、正丙基氧基、异丙基氧基或叠氮基；其中，所述R1优选为4,4′‑二甲氧基三苯基甲基；R3优选为氢或甲基；R6优选为氢。

【技术特征摘要】
2015.08.20 CN 20151051461311.一种核苷中间体，其特征在于，所述核苷中间体具有如下式(5)所示的结构：其中，R1选自三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4,4′-二甲氧基三苯基甲基、4,4′,4″-三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苄基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁氧羰基、甲苯基、(i-Pr2SiCl)2O-或N,N-二甲胺亚甲基；R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟或氯；R6选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、正丙基氧基、异丙基氧基或叠氮基；其中，所述R1优选为4,4′-二甲氧基三苯基甲基；R3优选为氢或甲基；R6优选为氢。2.一种制备核苷中间体的方法，该核苷中间体如权利要求1中的式(5)所定义，其特征在于，该方法包括：在质子性溶剂的存在下，在环合反应条件下，将式(4)所示化合物与能够用于环合反应的碱性试剂接触，使式(4)所示化合物发生环合反应；式(4)中，R1、R3和R6具有和权利要求1中相同的定义；R4选自甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酯基或卤素；优选地，所述环合反应条件包括使式(4)所示化合物与质子性溶剂及能够用于环合反应的碱性试剂回流。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述环合反应条件包括：温度为50-120℃，时间为0.5-100小时，相对于1g的式(4)所示化合物，所述质子性溶剂的用量为2-150mL，所述能够用于环合反应的碱性试剂的用量为0.2-15mL；其中，所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述能够用于环合反应的碱性试剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，式(4)所示化合物的制备方法包括在3’位取代反应溶剂和缚酸剂存在下，以及在3’位取代反应条件下，将式(3)所示的化合物与3’位取代反应试剂接触；式(3)中，R1、R3和R6具有和权利要求1中相同的定义；其中，所述3’位取代反应试剂选自甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺、碘甲烷和苯甲酸甲酯中的至少一种。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述3’位取代反应条件包括：温度为-20℃至60℃，时间为0.5-100小时，相对于1克的式(3)所示化合物，所述3’位取代反应溶剂的用量为1-100mL，式(3)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1:(1-2)，式(3)所示化合物与所述3’位取代反应试剂之间的摩尔比为1:(1-4)，优选为1:(1-2)；其中，所述3’位取代反应溶剂选自吡啶、1,4-二氢吡啶、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，式(3)所示化合物的制备方法包括在5’位取代反应溶剂存在下，在5’位取代反应条件下，将式(2)所示的化合物与5’位取代反应试剂接触；其中，5’位取代反应试剂选自4,4′-二甲氧基三苯基甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、4,4′,4″-三甲氧基三苯基氯甲烷、苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯、乙酰氯、异丁酰氯、苯氧乙酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷和溴硅烷中的至少一种。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述5’位取代反应条件包括：温度为-20℃至60℃，时间为0.5-100小时，相对于1g的式(2)所示化合物，所述5’位取代反应溶剂的用量为1-100mL，式(2)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：于中生，
申请(专利权)人：于中生，
类型：发明
国别省市：北京;11