用于递送治疗剂的方法和组合物技术

本申请提供一种液体药物组合物，包含治疗剂和烷氧基‑聚乙二醇，例如甲氧基‑聚乙二醇，用于将治疗剂施用于哺乳动物。该组合物可以应用于膜，例如在鼻内施用期间用于鼻膜。本发明专利技术也提供将该组合物施用于哺乳动物的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，其原案申请的申请号为200880005593.3(国际申请号为PCT/US2008/051466)、申请日为2008年1月18日、专利技术名称为“用于递送治疗剂的方法和组合物”，申请日“2008年1月18日”为国际申请日。相关申请本申请要求2007年1月19日提交的冰岛专利申请号8593/2007的利益和优先权，出于所有目的将其全部内容通过参考引入本文。专利
本专利技术一般涉及递送治疗剂的组合物和相关方法，更具体地，涉及包含用于递送治疗剂的一种或多种烷氧基-聚乙二醇的组合物和相关方法。
技术介绍
当目的在于例如在3-10分钟内实现快速和有力的全身效应时，当该治疗剂不为胃肠道所吸收时，或者当该治疗剂会在胃肠道或通过首过肝代谢灭活时，通过注射(例如，静脉内、肌内或皮下注射)施用治疗剂一般被认为是施用的最便利途径。但是，通过注射施用存在一些缺点。例如，必须使用无菌注射器并且不能由未经训练的工作人员施用注射剂。此外，施用方式会导致疼痛和/或刺激，特别是在相同部位重复注射的情况下。粘膜施用，例如，鼻内、口腔、舌下、直肠和肺内施用是人们特别感兴趣的，因为它避免了注射治疗剂的很多缺点，同时仍然可以提供有力和迅速的全身效应。为了成为注射的吸引人的替代途径，粘膜施用，例如鼻内施用应当既不会导致显著的疼痛、不适或刺激，也不会导致任何对粘膜表面的不可逆性损伤。但是在威胁健康的急性适应症的情况下，对粘膜相对高水平的局部刺激也是可以接受的。在粘膜施用中，例如在鼻内、口腔或直肠施用期间，治疗剂应当在允许其渗透或通过粘膜吸收的载体中应用于粘膜。为了渗透过粘膜，载体应当与粘膜是生物上相容的，因此具有一定程度的亲水性。但是，载体优选应当也具有亲脂性，以溶解临床相关量的感兴趣的治疗剂。粘膜表面下，特别是鼻粘膜中的毛细血管的广泛网络非常适合提供快速和有效的药物、疫苗和生物制剂全身吸收。此外，实际上鼻上皮膜包含单层的上皮细胞(假复层上皮)，因此，与具有鳞状上皮层的其他粘膜表面例如口腔和阴道相比，更加适合药物的施用。人们假定，如果治疗剂在水中的溶解性有限，则会限制鼻内施用的有效性(Proctor，D.F.(1985)NasalPhysiologyinIntranasalDrugAdministrations，inChien，Y.W.(Ed.)TRANSNASALSYSTEMICMEDICATIONS，FUNDAMENTALS，DEVELOPMENTALCONCEPTSANDBIOMEDICALASSESSMENTS，ELSEVIERSciencePublishers，Amsterdam，pp.101-105)。结果，如果正确的话，这种假说限制了略溶于水的某些治疗剂的递送。为了促进向鼻腔内的递送，应当将有效量的治疗剂溶于小体积，例如，小于约1000μL，优选小于300μL，更优选小于150μL中。体积更大的话就会通过鼻孔从前面或向通过吞咽过量液体的咽部后面流出。结果，如果施用大体积的话，一部分的治疗剂会由吸收部位丧失，可重现性地施用适当剂量的治疗剂是困难的。已经开发出了很多的递送系统用于治疗剂的鼻内施用。Lau和Slattery研究了治疗癫痫持续时鼻内施用后地西泮和劳拉西泮的吸收性质(Lau，S.W.J.&Slattery，J.T.(1989)，AbsorptionofDiazepam和LorazepamFollowingIntranaSalAdministration，INT.J.PHARM.，54，171-174)。为了使治疗剂溶解，选择非离子型表面活性剂-聚氧乙烯化蓖麻油作为所研究的数种溶剂包括聚乙二醇400(PEG400)的最小刺激溶剂。在60小时的时间里，在所测定的两个成人中，地西泮的吸收分别为84％和72％。但是，直至鼻内施用1.4小时后才观测到峰浓度，并且与静脉内施用相比，峰浓度仅为其约27％，提示在受试物质向下通过咽部并吞咽后大部分的吸收已经发生了。劳拉西泮也观察到了类似的结果，但是达峰时间甚至更长(2.3小时)。作者推断，鼻内施用途径限制了快速治疗癫痫性发作的可能性。Wilton等人试图给45名儿童施用咪达唑仑以实现前驱麻醉镇静(Wilton等人.(1988)PreanaestheticSedationofPreschoolChildrenUsingIntranasalmidazolam，ANESTHESIOLOGY，69，972-975)。但是，所使用的体积是不实用的，超过了有效施用所需的最大体积。这导致咳嗽和打喷嚏，喷出了至少一部分剂量。Morimoto等人研究了大鼠的硝苯地平的鼻内施用的凝胶制剂，该制剂包含在PEG400中的胶凝剂聚羧(聚丙烯酸)乙烯，以实现治疗剂的较长作用时间和较高生物利用度(Morimoto等人.(1987)NasalAbsorptionofNifedipinefromGelPreparationsinRats，CHEMICAL和PHARMACEUTICALBULLETINS，35，No.7，3041-3044)。优选等量的聚羧乙烯和PEG400的混合物。它显示，与口服相比，鼻内施用硝苯地平提供了更高的生物利用度，但是直至施用后30分钟才观测到峰血浆浓度。丹麦专利申请2586/87披露了一种药物组合物，包含抗炎甾体、水、2到10％(v/v)的丙二醇、10到25％(v/v)的PEG400和1到4％(v/v)的Tween20。U.S.专利No.4,153,689披露了一种用于鼻内施用的胰岛素的稳定水溶液。该溶液的pH不超过4.7，包含0.1到20％重量的稳定剂，该稳定剂包含(a)一种或多种亲水-亲油平衡值在9到22范围内的非离子型表面活性剂，和/或(b)分子量在200到7500的范围内的聚乙二醇。示例性的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯高级醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚或聚氧乙烯烷基苯基醚或聚氧乙烯氢化蓖麻油。国际专利公开No.DK-2075/90披露了以组合物鼻内施用治疗剂，例如，苯二氮类，该组合物包含n-糖原质(聚乙二醇的衍生物)，用于粘膜施用。该申请披露了在制剂中鼻内施用治疗剂，例如苯二氮类，该制剂包含至少30％的范围为1-8乙二醇的n-乙二醇，例如，聚乙二醇200(PEG200)。U.S.专利No.5,693,608披露了一种通过哺乳动物的鼻粘膜施用治疗剂的方法，其中将该治疗剂溶于或悬浮于包含载体的n-乙二醇中，其中n-乙二醇由式H(OCH2CH2)pOH表示，其中p是1到8的数字。尽管如此，仍然需要通过粘膜可递送的组合物，该组合物与通过静脉施用同样迅速或类似地产生了治疗剂的治疗血浆浓度，但是不会对粘膜产生刺激和/或不可接受的损害。专利技术简述本专利技术部分基于下列发现：当所得到的组合物要应用于例如粘膜表面时，制剂中包含的一种或多种烷氧基-聚乙二醇会产生某些优点。例如，我们发现，当在这些制剂中使用烷氧基-聚乙二醇时，仍然可以溶解治疗剂(这对于难溶性的治疗剂是特别有用的)，但是所得到的制剂粘性较小，并且对粘膜的刺激较小，因为可以减少或完全消除其他可能的粘性或刺激性的赋形剂例如聚乙二醇或丙二醇的量。结果，当例如在鼻内递送时通过鼻腔喷雾器转变成滴剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种配制为用于鼻粘膜给药的液体药物组合物，包含治疗剂和式I表示的烷氧基‑聚乙二醇：R‑O‑(CH2CH2O)n‑H   (I)，其中：R是甲基；和n是1至25范围内的数字，其中所述治疗剂为苯二氮或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2007.01.19 IS 8593/20071.一种配制为用于鼻粘膜给药的液体药物组合物，包含治疗剂和式I表示的烷氧基-聚乙二醇：R-O-(CH2CH2O)n-H(I)，其中：R是甲基；和n是1至25范围内的数字，其中所述治疗剂为苯二氮或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的液体药物组合物，其中在pH7和20℃下，所述治疗剂的水溶解度小于0.3mg/mL。3.权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中n为3-15。4.权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述治疗剂占该组合物的0.001％(w/v)至20％(w/v)。5.权利要求1所述的液体药物组合物，还包含水。6.权利要求1所述的液体药物组合物，其中在20℃的温度下，所述液体药物组合物的粘度在1.5cP至60cP的范围内。7.权利要求1所述的液体药物组合物，其中在20℃的温度下，所述液体药物组合物的粘度在5cP至25cP的范围内。8.权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物的pH在4.5至8.5的范围内。9.权利要求1-8中任一项所述的液体药物组合物在制备施用于哺乳动物的粘膜表面的药物中的用途。10.一种配制为用于鼻内给药的液体药物组合物的鼻内递送系统，包括：a)鼻用喷雾装置；和b)配置为用于鼻内给药的液体药物组合物，其设置于所述鼻用喷雾装置内，所述液体...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·吉苏拉森，J·阿普，R·戈德瑞，M·E·拉斯蒂，G·G·普拉辛斯基，M·亚兹迪，
申请(专利权)人：哈南亚有限公司，冰岛大学，IKANO治疗学公司，
类型：发明
国别省市：冰岛;IS