酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供化合物，所述化合物为酪氨酸激酶抑制剂，确切地说为布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂，且因此适用于治疗可通过抑制BTK治疗的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞性疾病。还提供含有此些化合物的药物组合物和用于制备此些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请案主张于2015年6月3日申请的美国临时申请案第62/170,547号和于2015年12月28日申请的美国临时申请案第62/271,689号的权益，所述申请案中的每一者以其全文引用的方式并入本文中。
本专利技术提供为酪氨酸激酶抑制剂(确切地说布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂)且因此适用于治疗例如癌症、自身免疫疾病、炎性疾病和血栓栓塞性疾病的疾病的化合物。还提供含有此些化合物的药物组合物和用于制备此些化合物的方法。
技术介绍
BTK(Tec家族非受体酪氨酸激酶中的一个成员)是B细胞从B细胞受体向下游传导信号所必需的。其表达于B细胞和例如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞的其它造血细胞中。其在维持B细胞所有组成成分的B细胞功能的多个方面中起作用(参见GauldS.B.等人，Bcellantigenreceptorsignaling:rolesincelldevelopmentanddisease.Science，296:1641-2.2002.)B细胞参与类风湿性关节炎(参见PerosaF.等人，CD20-depletingtherapyinautoimmunediseases:frombasicresearchtotheclinic.JInternMed.267:260-77.2010和T等人TargetingBcellsinimmune-mediatedinflammatorydisease:acomprehensivereviewofmechanismsofactionandidentificationofbiomarkers.PharmacolTher.125:464-75.2010和Honigberg,L.等人，TheselectiveBTKinhibitorPCI-32765blocksBcellandmastcellactivationandpreventsmousecollagenindicedarthritis.Clin.Immunol.127S1:S111.2008)及例如系统性红斑狼疮和癌症的其它自身免疫疾病(参见ShlomchikM.J.等人，TheroleofBcellsinlpr/lpr-inducedautoimmunity.J.ExpMed.180:1295–1306.1994；HonigbergL.A.，TheBrutontyrosinekinaseinhibitorPCI-32765blocksB-cellactivationandisefficaciousinmodelsofautoimmunediseaseandB-cellmalignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.107:13075-80.2010；和Mina-OsorioP等人，Suppressionofglomerulonephritisinlupus-proneNZBxNZWmicebyRN486,aselectiveinhibitorofBruton'styrosinekinase.ArthritisRheum.65:2380-91.2013)。BTK抑制剂还有可能治疗过敏性疾病(参见Honigberg,L.等人，TheselectiveBTKinhibitorPCI-32765blocksBcellandmastcellactivationandpreventsmousecollagenindicedarthritis.Clin.Immunol.127S1:S111.2008)。注意到，不可逆抑制剂抑制小鼠中的IgE抗原复合体诱导的被动皮肤过敏反应(PCA)。这些发现与关于BTK突变肥大细胞和基因敲除小鼠所注意到的那些发现一致，且表明BTK抑制剂可适用于治疗哮喘、呼吸道的IgE依赖性过敏性疾病。因此，抑制BTK的化合物将适用于治疗例如自身免疫疾病、炎性疾病和癌症的疾病。
技术实现思路
在第一方面中，本专利技术是针对一种式(I)化合物：其中：R1和R2独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代基；X为-O-、-CONR-、-NRCO-或-NR-CO-NR’，其中R和R’独立地为氢或烷基；Ar为杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基任选地由独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基和羟基的一个、两个或三个取代基取代；A为-N-或-CR3-，其中R3为氢、烷基、环丙基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基或氰基；Y为化学键或亚烷基；环Z为任选地由独立地选自烷基、羟基、烷氧基和氟代基的一个或两个取代基取代的杂环氨基；R5为式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团：其中：Ra为氢、氟代基或氰基；其限制条件是当Ra为氰基时，那么Rb为氢且Rc不为氢；Rb为氢或烷基；且Rc为氢、羟烷基、烷氧烷基、烷基(其任选地由独立地选自羟基、羟烷基、杂芳基(其任选地由独立地选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代，其中杂环基任选地由独立地选自卤代基和烷基的一个或两个取代基取代)和-CONR9R10(其中R9及R10独立地为氢或烷基，或R9和R10与其附接到的氮原子一起形成任选地由选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代的杂环基)的一个或两个取代基取代)、环烷基(其任选地由独立地选自卤代基、烷基、烷氧烷基和芳基的一个或两个取代基取代；或其中所述环烷基的两个相邻取代基与其附接到的碳原子一起形成杂环基)、杂环基烷基、杂环基(其中杂环基和杂环基烷基中的杂环基视情况经由一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选取代基中的两个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基，且所述任选取代基中的一个为烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基或杂环基，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代)或-(亚烷基)-NR6R7(其中R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基或杂环基，其中所述杂环基视情况经由独立地选自烷基、卤代基、羟基、羟烷基、烷氧烷基、酰基和烷氧羰基的一个或两个取代基取代；或R6和R7与其附接到的氮原子一起形成其中X1、X2和X3中的一个或两个为氮，且其余为碳，并且环视情况经由独立地选自烷基、卤代烷基和卤代基的一个或两个取代基取代)；及/或其医药学上可接受的盐，其限制条件是：当A为-N-时，那么Ra为氰基且Rc为杂环氨基烷基，其中杂环氨基烷基中的杂环氨基任选地由独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基的一个或两个取代基取代，且杂环氨基的氮原子任选地由杂环基取代，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代。在一个实施例中，当式(I)化合物及/或其医药学上可接受的盐(及本文中所公开的其任何实施例)中的R5为式(i)、(ii)或(iii)的基团(其中Ra为氰基)时，本专利技术的化合物为BTK的可逆共价抑制剂，即，其可与半胱氨酸残基的硫醇基，确切地说与BTK的Cys481形成可逆共价键。在另一实施例中，当式(I)化合物及/或其医药学上可接受的盐(及本文中所公开的其任何实施例)中的R5为式(i)、(ii)或(iii)的基团(其中Ra为氢或氟代基)，或R5为式(iv)的基团时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：其中：R1和R2独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代基；X为‑O‑、‑CONR‑、‑NRCO‑或‑NR‑CO‑NR’，其中R和R’独立地为氢或烷基；Ar为杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基任选地由独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基和羟基的一个、两个或三个取代基取代；A为‑N‑或CR3‑，其中R3为氢、烷基、环丙基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基或氰基；Y为化学键或亚烷基；环Z为任选地由独立地选自烷基、羟基、烷氧基和氟代基的一个或两个取代基取代的杂环氨基；R5为式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团：其中：Ra为氢、氟代基或氰基；其限制条件是当Ra为氰基时，那么Rb为氢且Rc不为氢；Rb为氢或烷基；且Rc为氢、羟烷基、烷氧烷基、烷基(其任选地由独立地选自羟基、羟烷基、杂芳基(其任选地由独立地选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代，其中杂环基任选地由独立地选自卤代基和烷基的一个或两个取代基取代)和‑CONR9R10(其中R9及R10独立地为氢或烷基，或R9和R10与其附接到的氮原子一起形成任选地由选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代的杂环基)的一个或两个取代基取代)、环烷基(其任选地由独立地选自卤代基、烷基、烷氧烷基和芳基的一个或两个取代基取代；或其中所述环烷基的两个相邻取代基与其附接到的碳原子一起形成杂环基)、杂环基烷基、杂环基(其中杂环基和杂环基烷基中的杂环基任选地由一个、两个或三个取代基取代，其中两个可选取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基，且一个可选取代基为烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基或杂环基，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代)，或‑(亚烷基)‑NR6R7(其中R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基或杂环基，其中所述杂环基任选地由独立地选自烷基、卤代基、羟基、羟烷基、烷氧烷基、酰基和烷氧羰基的一个或两个取代基取代；或R6和R7与其附接到的氮原子一起形成其中X1、X2和X3中的一个或两个为氮，且其余为碳，并且环任选地由独立地选自烷基、卤代烷基和卤代基的一个或两个取代基取代)；及/或其医药学上可接受的盐，其限制条件是：当A为‑N‑时，那么Ra为氰基且Rc为杂环氨基烷基，其中杂环氨基烷基中的杂环氨基任选地由独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基的一个或两个取代基取代，且杂环氨基的氮原子任选地由杂环基取代，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.03 US 62/170,547;2015.12.28 US 62/271,6891.一种式(I)化合物：其中：R1和R2独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代基；X为-O-、-CONR-、-NRCO-或-NR-CO-NR’，其中R和R’独立地为氢或烷基；Ar为杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基任选地由独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基和羟基的一个、两个或三个取代基取代；A为-N-或CR3-，其中R3为氢、烷基、环丙基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基或氰基；Y为化学键或亚烷基；环Z为任选地由独立地选自烷基、羟基、烷氧基和氟代基的一个或两个取代基取代的杂环氨基；R5为式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团：其中：Ra为氢、氟代基或氰基；其限制条件是当Ra为氰基时，那么Rb为氢且Rc不为氢；Rb为氢或烷基；且Rc为氢、羟烷基、烷氧烷基、烷基(其任选地由独立地选自羟基、羟烷基、杂芳基(其任选地由独立地选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代，其中杂环基任选地由独立地选自卤代基和烷基的一个或两个取代基取代)和-CONR9R10(其中R9及R10独立地为氢或烷基，或R9和R10与其附接到的氮原子一起形成任选地由选自烷基和杂环基的一个或两个取代基取代的杂环基)的一个或两个取代基取代)、环烷基(其任选地由独立地选自卤代基、烷基、烷氧烷基和芳基的一个或两个取代基取代；或其中所述环烷基的两个相邻取代基与其附接到的碳原子一起形成杂环基)、杂环基烷基、杂环基(其中杂环基和杂环基烷基中的杂环基任选地由一个、两个或三个取代基取代，其中两个可选取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基，且一个可选取代基为烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基或杂环基，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代)，或-(亚烷基)-NR6R7(其中R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基或杂环基，其中所述杂环基任选地由独立地选自烷基、卤代基、羟基、羟烷基、烷氧烷基、酰基和烷氧羰基的一个或两个取代基取代；或R6和R7与其附接到的氮原子一起形成其中X1、X2和X3中的一个或两个为氮，且其余为碳，并且环任选地由独立地选自烷基、卤代烷基和卤代基的一个或两个取代基取代)；及/或其医药学上可接受的盐，其限制条件是：当A为-N-时，那么Ra为氰基且Rc为杂环氨基烷基，其中杂环氨基烷基中的杂环氨基任选地由独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基的一个或两个取代基取代，且杂环氨基的氮原子任选地由杂环基取代，其中所述杂环基经由独立地选自氢、烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中A为-CR3-。3.根据权利要求2所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟代基或氯代基。4.根据权利要求3所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R3为氢。5.根据权利要求1所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中A为-N-。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受盐，其中-X-Ar在苯环的4位置处附接至碳原子，所述苯环附接至环状脲环的N的碳原子为位置1。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中X为-O-。8.根据权利要求7所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡嗪基，其任选地由独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基和羟基的一个、两个或三个取代基取代。9.根据权利要求7所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Ar为苯基，其中苯基任选地由独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基和羟基的一个、两个或三个取代基取代。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2独立地选自氢或卤代基，优选地氢或氟代基。11.根据权利要求10所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2为氢或R1为氢且R2为氟代基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Y为键且环Z为哌啶基，其中在哌啶环的3位置处的碳原子附接到环状脲环的氮原子。13.根据权利要求12所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中附接到所述环状脲氮的所述哌啶基的碳处的立体化学为(R)。14.根据权利要求1至4及6至13中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Ra为氢。15.根据权利要求13或14所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中为R5式(i)的基团。16.根据权利要求13所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R5为式(iv)的基团。17.根据权利要求14或15所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Rb及Rc为氢。18.根据权利要求14所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rb为氢且Rc为烷基或-(烯烃基)-NR6R7(其中R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基或杂环基，其中杂环基任选地由独立地选自烷基、卤代基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、酰基和烷氧羧基的一个或两个取代基取代)，优选地R6和R7独立地为氢或烷基。19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Ra为氰基。20.根据权利要求19所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中R5为式(i)的基团。21.根据权利要求20所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Rc为杂环烷基，其中杂环烷基中的杂环基任选地由一个、两个或三个取代基取代，其中可选取代基中的两个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤代基、氨基和氧代基，并且可选取代基中的一者为烷基、羟烷基、烷氧烷基、酰基、卤代烷基、烷基磺酰、烷氧羰基或另一杂环基，其中所述另一杂环基任选地由独立地选自烷基、卤代基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代。22.根据权利要求21所述的化合物及/或其医药学上可接受的盐，其中Rc为-C(CH3)2吗啉-4-基、-C(CH3)2-4-(2,2,2-三氟代乙基)哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-(1-甲基)哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基、C(CH3)2四氢吡喃-4-基、-C(CH3)2-4-甲氧羧基哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-(氧杂环丁-4-基)哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-(3-甲基氧杂环丁-4-基)哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-t-丁氧羧基哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-乙酰哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-甲氧羧基哌嗪-1-基、-C(CH3)2-哌嗪-1-基、-C(CH3)2-3,3-二氟代吡咯烷-1-基、-C(CH3)2-(S)-3-甲氧吡咯烷-1-基、-C(CH3)2(R)-3-甲氧吡咯-1-基、-C(CH3)2-(S)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基、-C(CH3)2-(R)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基、-C(CH3)2-4-甲基哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-乙基哌嗪-1-基、-C(CH3)2-4-异丙基哌嗪-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·戈德斯坦，T·D·欧文斯，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US