作为磷酸二酯酶10A抑制剂的稠合的三唑衍生物制造技术

通式(I)的化合物，其中X1和X2之一表示N，并且X1和X2中的另一个表示‑C(CH3)，A表示未取代或者取代的5元、6元或者10元芳基或者杂芳基，n为0或者1并且B为说明书中所定义的双环杂部分。化合物为磷酸二酯酶10A抑制剂并且可在治疗精神病的、神经病学的和认知功能的疾病和病症的药物中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型杂环化合物、表现出磷酸二酯酶10A(PDE10A)抑制能力的稠合的三唑衍生物、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。所述化合物可用于医学中，特别是用于治疗精神疾病和病症。
技术介绍
磷酸二酯酶10A是来自磷酸二酯酶家族的酶，其具有主要在大脑的纹状体中表达的特异性定位，所述纹状体为具有牵涉控制运动动作、认知过程、情绪和学习的各种功能的基底神经节的部分。根据目前可获得的证据，认为这种酶在调节对外部刺激的响应和在认知功能的一些方面中起作用。PDE10活性的所知现状使得人们认识到，表现出PDE10A抑制能力的化合物可在基底神经节系统的功能障碍中具有有利作用，包括精神病、神经病学和认知功能障碍，例如精神病，包括在精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、成瘾和强迫性障碍中的精神病。还报告了PDE10在结肠直肠癌细胞中的表达增强。还描述了PDE10抑制剂对结肠直肠肿瘤衍生的细胞系的促凋亡活性，其特征为增强的TCF/Lef启动子依赖性基因的表达。这使得人们认识到表现出PDE10A抑制能力的化合物可在结肠癌和直肠癌的治疗中具有有利作用。在WO2013/003298中，公开了作为磷酸二酯酶10A抑制剂的基于以下通式的咪唑并[1,2-a]吡啶核的化合物，其中X表示N或者CR7，其中R7可以是包含2至4个氮原子的双环杂芳族基团。在US8,410,117中，公开了基于下式的氨基甲酰基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶核作为磷酸二酯酶10A抑制剂本领域公开了各种PDE10A抑制剂。它们中的一些处于临床试验阶段。然而，并无PDE10A抑制剂已经作为药物引入临床实践。依然存在寻找有潜力用于治疗神经病学的和精神疾病和病症的新型PDE10A抑制剂的需求。本专利技术提供了此类化合物。专利技术概述本专利技术涉及通式(I)的化合物其中：X1和X2之一表示N，并且X1和X2中的另一个表示-C(CH3)；A表示未取代或者取代的5元、6元或者10元芳基或者杂芳基；B选自B1部分和B2部分R表示H或者C1-C3烷基；Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-，并且其他的Z1、Z2和Z3表示-CH-；或者Z1、Z2和Z3之一表示N，Z1、Z2和Z3之一表示-CH-，并且Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-；R1表示H、卤素原子、CN或者杂环烷基；n为0或者1；及其酸加成盐。专利技术详述根据本专利技术，X1和X2之一表示N，并且X1和X2中的另一个表示-C(CH3)。即，X1表示N并且X2表示-C(CH3)，或者可选地X1表示-C(CH3)并且X2表示N。在本专利技术的式(I)的部分的一个变体中，X1表示N，并且X2表示-C(CH3)。在此类变体中，所述部分为5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶部分并且由式C1表示在本专利技术的式(I)的部分的第二变体中，X1表示-C(CH3)并且X2表示N。在此类变体中，所述部分为5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪部分并且由式C2表示由部分B1和B2以及C1和C2的式中的曲线所示的键表示这些部分与分子的其余部分的连接处。所述曲线表明部分B1和B2的左侧在式(I)中与-(CH2)n-部分连接，而这些部分B1和B2的右侧在式(I)中与双环部分连接。在本专利技术的化合物的第一变体中，B表示B1部分，并且在这种情况下，本专利技术的化合物由式(I1)表示，其是式(I)的特定情况在本专利技术的化合物的第二变体中，B表示B2部分，并且在这种情况下，本专利技术的化合物由式(I2)表示，其是式(I)的特定情况在这种第二变体中，当B表示B2时，优选地R1表示H。本专利技术的一种亚类化合物(其中B表示B2部分)为其中Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-并且其他的Z1、Z2和Z3表示-CH-的那些。优选地，Z2表示-CR1-，并且Z1和Z3都表示-CH-。在这种情况下，B2部分为由式B21表示的苯并咪唑基部分在B21的一个实施方案中，R1表示H。在B21的另一实施方案中，R1表示卤素原子，尤其是氟原子或者溴原子。在B21的另一实施方案中，R1表示CN。在B21的另一实施方案中，R1表示杂环烷基，尤其是吗啉基或者吡咯烷基。本专利技术的第二亚类化合物(其中B表示B2)为其中Z1、Z2和Z3之一表示N，Z1、Z2和Z3之一表示-CH-，并且Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-的那些。优选地，R1表示H。本专利技术的所述第二亚类化合物的一个实施方案为以下那些：其中在B2部分中，Z1表示N，Z2表示-CH-，并且Z3表示-CH-。在这种情况下，B2部分为由式B22表示的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或者4-氮杂苯并咪唑基。本专利技术的所述第二亚类化合物的另一实施方案为以下那些：其中在B2部分中，Z1表示-CH-，Z2表示N，并且Z3表示-CH-。在这种情况下，B2部分为由式B23表示的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或者5-氮杂苯并咪唑基。本专利技术的所述第二亚类化合物的另一实施方案为以下那些：其中在B2部分中，Z1表示-CH-，Z2表示-CH-，并且Z3表示N。在这种情况下，B2部分为由式B24表示的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或者7-氮杂苯并咪唑基优选地，在B2、B21、B22、B23和B24中，R为H。在另一实施方案中，在B2、B21、B22、B23和B24中，R为C1-C3烷基，尤其为CH3。在本专利技术的一个实施方案中，n为0。在本专利技术的另一实施方案中，n为1。本专利技术的化合物的一个实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B21，n为0，R表示H，并且R1表示H。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B21，n为0，R表示H，并且R1表示卤素。卤素包括氟、氯、溴和碘，尤其是溴或者氟。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B21，n为0，R表示H，并且R1表示CN。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B21，n为0，R表示H，并且R1表示杂环烷基(尤其是吗啉基或者吡咯烷基)。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B21，n为1，R表示H，并且R1表示H。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B1，并且n为0。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示-C(CH3)，X2表示N，B表示B1，并且n为1。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示N，X2表示-C(CH3)，B表示B1，并且n为0。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示N，X2表示-C(CH3)，B表示B1，并且n为1。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示N，X2表示-C(CH3)，B表示B21，n为0，R表示C1-C3烷基(尤其是CH3)，并且R1表示H。本专利技术的化合物的另一实施方案为式(I)的化合物，其中X1表示N，X2表示-C(CH3)，B表示B21，n为0，R表示C1-C3烷基(尤其是CH3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物其中：X1和X2之一表示N，并且X1和X2中的另一个表示‑C(CH3)；A表示未取代或者取代的5元、6元或者10元芳基或者杂芳基；B选自B1部分和B2部分：R表示H或者C1‑C3烷基；Z1、Z2和Z3之一表示‑CR1‑，并且其他的Z1、Z2和Z3表示‑CH‑；或者Z1、Z2和Z3之一表示N，Z1、Z2和Z3之一表示‑CH‑，并且Z1、Z2和Z3之一表示‑CR1‑；R1表示H、卤素原子、CN或者杂环烷基；n为0或者1；及其酸加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.19 PL P.4082511.通式(I)的化合物其中：X1和X2之一表示N，并且X1和X2中的另一个表示-C(CH3)；A表示未取代或者取代的5元、6元或者10元芳基或者杂芳基；B选自B1部分和B2部分：R表示H或者C1-C3烷基；Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-，并且其他的Z1、Z2和Z3表示-CH-；或者Z1、Z2和Z3之一表示N，Z1、Z2和Z3之一表示-CH-，并且Z1、Z2和Z3之一表示-CR1-；R1表示H、卤素原子、CN或者杂环烷基；n为0或者1；及其酸加成盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。3.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X1表示N并且X2表示-C(CH3)。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X1表示-C(CH3)并且X2表示N。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中B表示B1部分。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中B表示B2部分。8.如权利要求7所述的化合物，其中R表示H。9.如权利要求7所述的化合物，其中R表示C1-C3烷基，尤其是CH3。10.如权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉法尔·莫茨兹斯基佩特科斯基，卢卡什·博雅斯基，马切伊·维乔雷克，雅各布·马耶尔，瑟尔维亚·亚诺夫斯卡，米科拉伊·马特洛克，马乌戈热塔·博罗科斯卡，菲利普·斯特凡尼亚克，莫妮卡·拉姆帕斯卡普日贝什，克日什托夫·杜比尔，
申请(专利权)人：赛隆制药股份公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL