制备含厄他培南的冻干制剂的方法技术

本发明专利技术提供一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，所述方法包括使用羟丙基β‑环糊精作为防冻剂和稳定剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备含厄他培南(ertapenem)的冻干制剂的方法。更具体的是，本专利技术涉及一种制备含厄他培南的冻干制剂的改进方法，所述方法包括使用羟丙基β-环糊精作为防冻剂和稳定剂。
技术介绍
厄他培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。厄他培南的化学结构如下：厄他培南是一种弱结晶固体，在环境条件下具有吸湿性，在室温和冷藏温度下不稳定。厄他培南以盐的形式即单钠盐形式大量制备。因为厄他培南在高于约-20℃的温度下不稳定，所以本体化合物(bulkcompound)应当在低温(约-20℃)下储存以防止降解成二聚体和开环副产物。尽管大批量生产后的不稳定的碳青霉烯类可以在低温下长时间储存，但是作为一日一次用抗菌剂用于静脉内(IV)给药和肌肉内(IM)给药之前，本体化合物应当转化为稳定的制剂。目前，厄他培南被配制成冻干制剂，以注射剂形式用于临床实践中。韩国专利第10-0756595号已经公开了一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，其包括使用诸如NaHCO3的二氧化碳源作为添加剂。但是，当根据韩国专利第10-0756595号制备冻干制剂时，在冻干含有诸如NaHCO3的二氧化碳源和本体化合物的溶液的过程中厄他培南衍生的降解产物增多，导致本体化合物的含量减少。并且，即使将获得的冻干制剂在低温(约-20℃)下储存时，由于降解产物的形成，其稳定性也会降低。因此，需要开发一种制备冻干制剂的方法，其可以同时解决在冻干步骤期间纯度降低的问题和获得的冻干制剂稳定性降低的问题。
技术实现思路
技术问题本专利技术人为了开发一种制备含厄他培南的冻干制剂的改进方法，进行了多方面的研究。出乎意料地，本专利技术人发现羟丙基β-环糊精可以在含厄他培南的冻干制剂中起到稳定剂的作用并且可在冻干步骤期间起到防冻剂(即冷冻保护剂)的作用。因此，本专利技术提供了一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，所述方法包括使用羟丙基β-环糊精作为防冻剂和稳定剂。技术方案本专利技术的一方面提供了一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，所述方法包括(a)将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于羟丙基β-环糊精的溶液中，同时维持所述溶液的pH范围为6.5-8.0；和(b)将步骤(a)所获得的溶液冻干。在本专利技术的方法中，羟丙基β-环糊精可以具有0.6-0.9的摩尔取代度。并且，羟丙基β-环糊精可以以每1当量厄他培南或其药学上可接受的盐0.5-2.0当量羟丙基β-环糊精的比例使用。在一个实施方案中，厄他培南药学上可接受的盐为厄他培南单钠盐。在另一个实施方案中，可以用选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠的碱调节pH。有益效果本专利技术发现羟丙基β-环糊精可以在含厄他培南的冻干制剂中起到稳定剂的作用并且在冻干步骤期间起到防冻剂(即冷冻保护剂)的作用。因此，本专利技术的方法可以提供一种能够长时间保持高纯度的含厄他培南的冻干制剂。附图说明图1示出了通过测量使用碳酸氢钠作为添加剂的冻干制剂和根据本专利技术制备的冻干制剂在其制备时以及随后在低温(-20℃)下储存期间厄他培南的纯度变化的结果。图2示出了通过测量使用碳酸氢钠作为添加剂的冻干制剂和根据本专利技术制备的冻干制剂在其制备时以及随后在室温下储存期间厄他培南的纯度变化的结果。图3示出了通过测量使用碳酸氢钠作为添加剂的冻干制剂和根据本专利技术制备的冻干制剂在其制备时以及随后在加速(40℃，RH75％)条件下储存期间厄他培南的纯度变化的结果。具体实施方式本专利技术提供了一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，所述方法包括(a)将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于羟丙基β-环糊精的溶液中，同时维持所述溶液的pH范围为6.5-8.0；和(b)将步骤(a)所获得的溶液冻干。本专利技术发现羟丙基β-环糊精可以在含厄他培南的冻干制剂中起到稳定剂的作用并在冻干步骤期间起到防冻剂(即冷冻保护剂)的作用。本专利技术还发现了不同于羟丙基β-环糊精，含有其他多元醇的溶液与含有二氧化碳源的溶液相比不能提供稳定作用。特别地，本专利技术发现在含有其他碳青霉烯类抗生素(例如多利培南(doripenem)和美罗培南(meropenem))的冻干制剂中，羟丙基β-环糊精既不能起到防冻剂的作用也不能起到稳定剂的作用，这与含厄他培南的冻干制剂不同。因此，只有特定的多元醇，即羟丙基β-环糊精，可以在含特定碳青霉烯类抗生素(即厄他培南)的冻干制剂中既起到防冻剂的作用又起到稳定剂的作用。在本专利技术的方法中，厄他培南或其药学上可接受的盐可以以治疗有效量使用，治疗有效量可以根据现有技术确定。例如，厄他培南或其药学上可接受的盐的使用量的范围可以为每单位制剂(即每单位冻干制剂)0.1-1克。在本专利技术的一个实施方案中，厄他培南药学上可接受的盐为厄他培南单钠盐。羟丙基β-环糊精可以具有0.6-0.9的摩尔取代度。优选羟丙基β-环糊精可以具有0.65或0.85的摩尔取代度。并且，羟丙基β-环糊精可以以每1当量的厄他培南或其药学上可接受的盐0.5-2.0当量羟丙基β-环糊精的比例使用。pH可以用制药领域中使用的常规碱来调节，例如可以用选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠的碱。步骤(a)的溶解通过将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于羟丙基β-环糊精的溶液来进行。厄他培南或其药学上可接受的盐可一次加入至所述溶液中。优选地，可以在约60分钟内向所述溶液中以多份的形式加入厄他培南或其药学上可接受的盐。并且，可优选地在低温(例如，0～5℃)下进行溶解，以使厄他培南衍生的降解产物的形成最小化。步骤(b)的冻干可根据医药领域的常规方法使用常规冻干器进行。在实施冻干步骤前，将步骤(a)所获得的溶液装入适当的容器中(例如小瓶等)。实施冻干直到所得的冻干制剂的含水量优选不大于约13％，更优选范围为2-10％。将参照以下实施例更具体地阐述本专利技术。这些实施例仅以说明为目的，并非意图限制本专利技术的范围。实施例1：羟丙基β-环糊精的稳定作用的评价根据表1所示的量，将羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)[摩尔取代度(MS)：0.65或0.85]溶解于蒸馏水(16毫升)中。将各溶液冷却至0～5℃后，在60分钟内将10份厄他培南单钠盐(共1克，每份的量相同)依次加入各溶液中，同时使用2NNaOH溶液将溶液的pH维持在7.8。将得到的各溶液在0～5℃下保存4小时，测定各溶液的厄他培南纯度。为了进行比较，除了用NaHCO3(0.175克，1.0当量)代替羟丙基β-环糊精以外，使用相同方法制备溶液；然后将溶液在0～5℃下保存4小时，测定各溶液的厄他培南纯度。结果示于下表1中。表1如表1所示，当摩尔取代度为0.6-0.9、优选摩尔取代度为0.65或0.85的羟丙基β-环糊精以每1当量的厄他培南或其盐0.5-2.0当量羟丙基β-环糊精的比例使用时，与含二氧化碳源的溶液相比，所得到的溶液显示相同或更强的稳定性。特别地，当摩尔取代度为0.65的羟丙基β-环糊精以每1当量的厄他培南或其盐1当量羟丙基β-环糊精的比例使用时，与含二氧化碳源的溶液中的厄尔培南纯度变化相比，所得溶液中的厄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，其包括(a)将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于羟丙基β‑环糊精的溶液中，同时维持所述溶液的pH范围为6.5‑8.0；和(b)将步骤(a)所获得的溶液冻干。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.20 KR 10-2014-01080791.一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，其包括(a)将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于羟丙基β-环糊精的溶液中，同时维持所述溶液的pH范围为6.5-8.0；和(b)将步骤(a)所获得的溶液冻干。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基β-环糊...

【专利技术属性】
技术研发人员：李峰镛，尹羲均，金月永，辛政泽，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR