抗微生物免疫调节制造技术

本发明专利技术提供了调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染的方法，其包括在施用位点施用有效量的包含对第二异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇的抗原制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在各个方面，本专利技术涉及治疗或预防脊椎动物中与微生物感染相关的病理的免疫疗法，其包括微生物疫苗的使用。专利技术背景先天免疫系统和适应性免疫系统在脊椎动物中协同作用以(除了许多其它方面之外)保护其免受微生物病原性感染。可配制抗微生物疫苗以使先天性和适应性免疫系统两者参加，但是通常认为对疫苗接种的有效应答涉及对疫苗中存在的一种或多种免疫原的特异性适应性应答。这样，可使用多价疫苗，如一些肺炎球菌疫苗，来引发对一种以上血清型的特异性适应性应答。已经描述了赋予某种程度的交叉保护性免疫力的疫苗，其中对除所述免疫原外的抗原的交叉反应性赋予了一定程度对异源微生物的保护性免疫力。专利技术概述一方面，本专利技术提供了用于治疗脊椎动物受试者的特征在于与微生物感染相关的病理的疾患的方法和组合物，其涉及使用源自一种病原性生物的微生物疫苗治疗由异源病原性生物引起的感染。附图简述图1示出了如本文实施例1A中所述，在用肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)抗原组合物或PBS处理之后，小鼠的引流淋巴结、肺部和脾脏中炎性单核细胞和树突细胞的数量。图2示出了如本文实施例1B中所述，在用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠埃希氏杆菌(E.coli)抗原组合物或PBS处理之后，小鼠肺部、腹膜和脾脏中单核细胞和树突细胞的总数。图3示出了如本文实施例1B中所述，来自于经肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠埃希氏杆菌抗原组合物或PBS处理的小鼠的CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的总数。图4示出了如本文实施例1C中所述，来自于经热灭活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、苯酚灭活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS处理的小鼠的(A)炎性单核细胞和树突细胞及(B)CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的总数。图5示出了从经肺炎克雷伯氏菌或大肠埃希氏杆菌抗原组合物或经PBS对照处理的小鼠的结肠检测到的CD11b+Gr-1+细胞的相对频率。图6示出了从经肺炎克雷伯氏菌或大肠埃希氏杆菌抗原组合物或经PBS对照处理的小鼠的肺部检测到的CD11b+Gr-1+细胞的相对频率。图7说明了如实施例3中所讨论的微生物预防，其中用包含全杀灭肺炎克雷伯氏菌细胞的组合物处理提供针对受肺炎链球菌(S.pneumoniae)的后续攻击的保护性免疫力。图7A是攻击5天后的存活曲线。图7B说明了在洗鼻液、肺部和脾脏匀浆中量化的肺炎链球菌。计数脾脏组织切片的十个相邻高倍视野中(400X放大倍数)的巨核细胞。通过双尾曼-惠特尼检验(two-tailedMann-Whitneytest)测定统计显著性。图8说明如实施例4中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法，其中用包含全杀灭大肠埃希氏杆菌细胞的组合物处理在改善由粘附性侵袭性大肠埃希氏杆菌的异源菌株引起的感染上有效。图9说明如实施例3中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法，其中用包含全杀灭肺炎克雷伯氏菌细胞的组合物处理在改善由铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(PA14)引起的肺部感染上有效。图10说明如实施例3中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法，其中用包含全杀灭肺炎克雷伯氏菌细胞的组合物处理在改善由肺炎链球菌(P1542)引起的肺部感染上有效。图11说明如实施例5中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法，其中用包含全杀灭大肠埃希氏杆菌细胞的组合物处理在改善由肠道沙门氏菌(S.enterica)引起的腹膜感染上有效。图12说明如实施例5中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法，其中将用包含全杀灭大肠埃希氏杆菌细胞替代性菌株的两种不同组合物处理的效率与用抗原性肠道沙门氏菌组合物处理在改善由肠道沙门氏菌引起的腹膜感染上的效率做比较。图13是说明如实施例6中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法的柱状图，其中示出了金黄色葡萄球菌(S.aureus)来源的SSI(QBSAU)针对皮肤中铜绿假单胞菌攻击的效率，在QBSAU预处理之后铜绿假单胞菌细菌计数明显减少。图14是说明如实施例6中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法的柱状图，重复并且确认了图13所示的数据，其中示出了金黄色葡萄球菌来源的SSI(QBSAU)针对皮肤中铜绿假单胞菌攻击的效率，在QBSAU预处理之后铜绿假单胞菌细菌计数明显减少。图15是说明如实施例3c中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法的柱状图，说明肺炎克雷伯氏菌SSI(QBKPN)与大肠埃希氏杆菌SSI(QBECO)相比，在防御肺部中的铜绿假单胞菌攻击上，展示出统计上优良的预防功效。图16是说明如实施例3c中所讨论的，小鼠模型中的异源抗微生物疗法的柱状图，说明肺炎克雷伯氏菌SSI(QBKPN)与大肠埃希氏杆菌SSI(QBECO)相比，在防御肺部中的肺炎链球菌攻击上，展示出统计上优良的预防功效。图17是两张示出肺部感染老龄小鼠模型中的靶向异源抗微生物疗法的图表，显示肺炎克雷伯氏菌SSI(QBKPN)防御老龄小鼠肺部中的肺炎链球菌攻击。对于老龄小鼠的存活益处，图17B，比对幼龄小鼠，图17A，更为显著。图18是说明在用肺炎链球菌攻击之后，QBKPNSSI减少老龄小鼠的体重减轻，并且这种益处相比于幼龄小鼠对于老龄小鼠而言更大的图表。图19说明腹膜腔内的抗微生物预防，图表说明正如通过脾脏中的细菌负荷所测量，QBECO和QBKPNSSI两者是保护性的，用QBECO材料堆处理的小鼠中的计数显著低于用QBKPN处理的小鼠(数据为CFU/ml(平均值+/-标准偏差)。专利技术详述在各个方面，本专利技术涉及惊人的发现，施用包括在特定组织或器官中为病原性的微生物病原体的抗原决定簇的制剂，在治疗该特定组织或器官中与异源微生物感染相关的病理中有效。本专利技术的组合物可以例如在远离感染位点的位点施用。因此，本专利技术提供了源自这些微生物病原体，包括全杀灭细菌、病毒或真菌物种或其组合，用于治疗性或预防性治疗异源微生物感染的抗原组合物，及使用抗原组合物的方法。如下面更详细地描述，该组合物可例如源自内源性病原体或外源性病原体。可以产生本专利技术的抗原组合物，其包括共同对微生物病原体有特异性或为其所特有的抗原决定簇。在这种情况下，用“特异性”意指如果要按具有该效果的适当方式施用抗原决定簇，则抗原决定簇充分地为可用于提高针对患者体内病原体的免疫应答，如适应性免疫应答的病原体所特有的。将认识到，抗原决定簇不需要具有如此特异性，以致其仅为病原体的一个特定菌株或物种所特有，因为即使针对特定病原体的特异性免疫应答可以与异源感染所处的组织或器官中也为天然病原性的其它近缘生物交叉反应并且为靶标配制或选择抗原组合物。“细胞”是活生物体的基本结构和功能单位。在高等生物，例如动物中，具有类似结构和功能的细胞通常聚集成执行特定功能的“组织”。因此，组织包括类似细胞的集合和周围细胞间质，例如上皮组织、结缔组织、肌肉、神经。“器官”是高等生物中完全分化的结构和功能单元，其可由不同类型的组织组成并特化用于某种特定功能，例如肾脏、心脏、脑部、肝脏等。因此，在本文中用“特定器官、组织或细胞”意为包括任何特定器官，并且包括该器官中发现的细胞和组织。“病原性”试剂是已知在自然界中会在宿主中引起感染的试剂，如细菌或病毒，并且在这个意义上，“病原性”在本专利技术的上下文中用于意指“天然病本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染的方法，其包括在施用位点施用有效量的包含对第二异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇的抗原制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.02 US 61/988,1171.一种调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染的方法，其包括在施用位点施用有效量的包含对第二异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇的抗原制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂呈以至少一小时的剂量间隔给予的连续剂量施用，使得在2天至1个月的时期内，经至少一周的剂量持续时间施用两个或更多个剂量。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一微生物病原体为肺炎链球菌或铜绿假单胞菌。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第二异源微生物病原体为肺炎克雷伯氏菌。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述靶组织为肺部。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一微生物病原体为粘附性侵袭性大肠埃希氏杆菌。7.根据权利要求1、2或6所述的方法，其中所述第二异源微生物病原体为非粘附性非侵袭性大肠埃希氏杆菌。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一微生物病原体为产肠毒素大肠埃希氏杆菌。9.根据权利要求1、2或8所述的方法，其中所述第二异源微生物病原体为非产肠毒素大肠埃希氏杆菌。10.根据权利要求1、2、6、7、8或9中任一项所述的方法，其中所述靶组织为胃肠道。11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一微生物病原体为肠道沙门氏菌。12.根据权利要求1、2或11所述的方法，其中所述第二异源微生物病原体为大肠埃希氏杆菌。13.根据权利要求1、2、11或12中任一项所述的方法，其中所述靶组织为腹膜腔。14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一微生物病原体为铜绿假单胞菌。15.根据权利要求1、2或14所述的方法，其中所述第二异源微生物病原体为金黄色葡萄球菌。16.根据权利要求1、2、14或15所述的方法，其中所述靶组织为皮肤。17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述靶组织为X并且所述第二异源微生物病原体为Y：18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述施用位点为皮肤或皮下组织。19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述施用位点为肠。20.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述施用位点非肠。21.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述施用位点为呼吸道。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述施用位点不是所述靶组织。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述抗原制剂包含所述第二异源微生物病原体的全杀灭或减毒细胞或者全杀灭或减毒病毒。24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述剂量持续时间为至少两周。25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中施用所述抗原制剂，使得每个剂量在施用位点有效引起局部炎症免疫应答。26.根据权利要求25所述的方法，其中施用所述抗原制剂，使得在1至48小时内在所述施用位点出现可见局部炎症。27.根据权利要求26所述的方法，其中每天或每隔一天皮下施用所述抗原制剂。28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中按有效提供对受所述第一微生物病原体感染的保护性免疫力的剂量方案施用所述制剂。29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述宿主为人类患者。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述患者受免疫抑制或免疫受损。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述患者为老年患者。32.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述患者为小儿患者。33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述患者处于院内感染的风险。34.包含对异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇的抗原制剂在施用位点用于调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染的用途，其中所述异源微生物病原体是不同于所述第一微生物病原体的第二微生物病原体。35.对异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇配制在施用位点所用的调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染所用的抗原制剂的用途，其中所述异源微生物病原体是不同于所述第一微生物病原体的第二微生物病原体。36.一种包含对异源微生物病原体有特异性的抗原决定簇的抗原制剂，所述抗原制剂用于在施用位点调节脊椎动物宿主中的免疫系统以治疗性或预防性治疗靶组织中受第一微生物病原体感染，其中所述异源微生物病原体...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈罗尔·戴维·贡，萨利姆·丹吉，戴维·W·穆林斯，
申请(专利权)人：QU生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA