用表达肿瘤抗原的重组痘病毒和免疫检查点分子拮抗剂或激动剂治疗癌症的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于癌症治疗的组合物、试剂盒和方法，其使用编码肿瘤相关抗原的重组痘病毒与免疫检查点抑制剂的拮抗剂或激动剂组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及使用编码肿瘤抗原的重组痘病毒与免疫检查点分子的一种或多种激动剂或拮抗剂组合的癌症治疗。专利技术背景重组痘病毒已用作传染性生物的疫苗，并且最近用作肿瘤的疫苗。Mastrangelo等JClinInvest.2000；105(8):1031–1034。已经证实这些痘病毒类别中的两种，禽痘病毒和正痘病毒，对抗战肿瘤有效并且已经涉及到潜在癌症治疗。同上。一个示例性禽痘病毒种类鸡痘已显示为用于人施用的安全媒介物，因为鸡痘病毒(fowlpoxvirus)进入哺乳动物细胞并表达蛋白质，但是复制失败。Skinner等ExpertRevVaccines.2005年2月；4(1):63-76。另外，鸡痘病毒作为媒介物用于表达的用途正在于抗癌症、疟疾、肺结核和AIDS的疫苗的众多临床试验中加以评估。同上。最为熟知的正痘病毒牛痘被用于全球天花的根除中并且显示了其作为载体和/或疫苗的有用性。重组牛痘载体已被工程化改造以表达多种插入基因，所述基因包括若干种肿瘤相关基因诸如p97、HER-2/neu、p53和ETA(Paoletti等，1993)。正痘病毒的有用株为修饰型牛痘安卡拉(MVA)病毒。MVA通过牛痘病毒的安卡拉株(CVA)在鸡胚成纤维细胞上连续516次传代来产生(相关综述，参见Mayr,A.等Infection3,6-14(1975))。由于这些长期传代，所得MVA病毒的基因组缺失了其基因组序列的约31千碱基并因此被描述为对于禽细胞的复制宿主细胞高度受限(Meyer,H.等,J.Gen.Virol.72,1031-1038(1991))。已证实在多种动物模型中所得MVA是明显无毒性的(Mayr,A.&Danner,K.,Dev.Biol.Stand.41:225-34(1978))。另外，这种MVA株已经在临床试验中作为针对人天花病免疫的疫苗进行了测试(Mayr等，Zbl.Bakt.Hyg.I,Abt.Org.B167,375-390(1987)；Stickl等，Dtsch.med.Wschr.99,2386-2392(1974))。在这些人类研究中，与基于牛痘的疫苗相比，MVA具有减小的毒性或传染性，同时MVA仍诱导良好的特异性免疫应答。在接下来的数十年中，MVA被工程化改造用作用于重组基因表达的病毒载体或用作重组疫苗(Sutter,G.等，Vaccine12:1032-40(1994))。尽管在二十世纪七十年代期间Mayr等已证明MVA在人和哺乳动物中是高度减毒和无毒性的，但是某些研究者已报道MVA在哺乳动物和人细胞系中并未完全减毒，因为在这些细胞中可能发生残留复制。(Blanchard等，JGenVirol79,1159-1167(1998)；Carroll和Moss，Virology238,198-211(1997)；Altenberger，美国专利第5,185,146号；Ambrosini等，JNeurosciRes55(5),569(1999))。假定这些出版物中所报道的结果是用MVA的各种已知株获得的，因为所用病毒在其特性，尤其是其在各种细胞系中的生长行为方面有本质上的差异。出于各种原因(包括与在人类中使用有关的安全考虑)，此残留复制是不希望的。已描述了具有增强的安全特性、用于开发更安全的产品(诸如疫苗或药物)的MVA株。参见国际PCT公布WO2002042480(还参见例如美国专利第6,761,893号和第6,913,752号)，其全部以引用的方式并入本文。此类株能够在非人细胞和细胞系中，特别是在鸡胚成纤维细胞(CEF)中进行繁殖性复制，但是不能在某些已知允许已知牛痘株复制的人细胞系中进行明显的繁殖性复制。此类细胞系包括人角化细胞细胞系HaCat(Boukamp等JCellBiol106(3):761-71(1988))、人宫颈腺癌细胞系HeLa(ATCC号CCL-2)、人胚肾细胞系293(ECACC号85120602)和人骨骼骨肉瘤细胞系143B(ECACC号91112502)。此类株还不能够在体内例如在某些小鼠品系(诸如免疫功能严重受损并且对复制病毒非常敏感的转基因小鼠模型AGR129)中进行明显的繁殖性复制。参见，美国专利第6,761,893号。已描述了一种此类MVA株及其衍生物和重组体(称之为“MVA-BN”)。参见国际PCT公布WO2002042480(还参见例如美国专利第6,761,893号和第6,913,752号)。MVA和MVA-BN已各自被工程化改造以用作重组基因表达的病毒载体或用作重组疫苗。参见例如，Sutter,G.等，Vaccine12:1032-40(1994)、国际PCT公布WO2002042480(还参见例如美国专利第6,761,893号和第6,913,752号)。癌症免疫疗法的某些途径包括使用肿瘤相关抗原的疫苗接种。在某些情况下，此类途径包括使用递送系统以促进宿主对肿瘤相关抗原的免疫应答。在某些情况下，此类递送系统包括重组病毒载体。参见，例如Harrop等，Front.Biosci.11:804-817(2006)；Arlen等，Semin.Oncol.32:549-555(2005)；Liu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(增刊2):14567-14571(2004)。HER-2是在许多癌症患者的肿瘤细胞中过表达的肿瘤相关抗原。用各种HER-2多肽进行的免疫已被用于产生针对表达这种抗原的肿瘤细胞的免疫应答。参见，例如Renard等，J.Immunology171:1588-1595(2003)；Mittendorf等，Cancer106:2309-2317(2006)。已表明尽管在肺部中存在特征为高频率的调节性T细胞(Treg)的肿瘤介导的强烈免疫抑制性环境，但是编码HER-2抗原的MVA(MVA-BN-HER2)在实验性肺转移的鼠类模型中发挥了强有力的抗肿瘤功效。Mandl等，CancerImmunolImmunother(2012)61:19–29。据报道重组MVA诱导了强烈的Th1-主导的HER-2-特异性抗体和T细胞应答。同上。抗肿瘤活性特征为增加了高度活化的HER-2-特异性、CD8+CD11c+T细胞对肺的浸润，并且伴随肺部中的Treg细胞频率降低，从而导致效应T细胞与Treg细胞的比率明显增大。同上。还已表明MVA-BN-HER2在转移情形下在人临床研究中是安全的并且破坏耐受性以诱导特异性T和B细胞应答。Guardino等，CancerResearch:2009年12月15日；第69卷，第24期，增刊3。曲妥珠单抗(赫赛汀(Herceptin))是靶向HER2的细胞外结构域的人源化单克隆抗体(mAb)，并且已在HER2阳性乳腺癌中显示出临床功效。Wang等，CancerRes.2012年9月1日；72(17):4417-4428。然而，大量患者对初始曲妥珠单抗治疗没有响应并且在连续治疗之后许多曲妥珠单抗响应的肿瘤发展出抗性。同上。免疫细胞上的抑制性受体是癌症中免疫逃逸的关键调控因子。Woo等，CancerRes；72(4)；917–27,2011。在这些抑制性受体中，CTLA-4(细胞毒性T淋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗人类癌症患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用编码包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的多肽的重组痘病毒；并且(b)向所述患者施用PD‑1拮抗剂和CTLA‑4拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 US 61/992,7881.一种用于治疗人类癌症患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用编码包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的多肽的重组痘病毒；并且(b)向所述患者施用PD-1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂和所述CTLA-4拮抗剂分别包括抗PD-1拮抗剂抗体和抗CTLA-4抗体。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂包含可溶性融合蛋白受体、肽、小分子或其组合。4.根据权利要求1-3所述的方法，其中所述痘病毒为正痘病毒。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述正痘病毒为牛痘病毒。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述牛痘病毒为修饰型牛痘安卡拉(MVA)病毒。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述MVA为MVA-BN。8.根据权利要求1-3所述的方法，其中所述痘病毒为禽痘病毒。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述禽痘病毒为鸡痘病毒。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为癌胚抗原(CEA)、A粘蛋白1、细胞表面相关抗原(MUC-1)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、前列腺特异性抗原(PSA)、人表皮生长因子受体2(HER-2)、存活素、酪氨酸相关蛋白1(tyrp1)、酪氨酸相关蛋白1(tyrp2)或畸形短尾抗原。11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为CEA抗原和MUC-1抗原。12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为CEA抗原。13.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为MUC-1抗原。14.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为PAP抗原。15.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为PSA抗原。16.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为HER-2抗原。17.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为畸形短尾。18.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为存活素。19.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为tyrp1。20.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA为tyrp2。21.根据权利要求1-20所述的方法，其中所述癌症治疗是针对乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、黑素瘤、胃癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌。22.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述癌症治疗是针对前列腺癌。23.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述癌症治疗是针对乳腺癌。24.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述癌症治疗是针对结直肠癌。25.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述癌症治疗是针对肺癌。26.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述癌症治疗是针对卵巢癌。27.一种用于在人类癌症患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述患者施用以下的组合：(a)治疗有效量的重组痘病毒，所述痘病毒包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)；和(b)治疗有效量的至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂，其中治疗有效量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂使得所述组合的疗效与施用单独的包含至少一种TAA的痘病毒载体或单独的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂或与其它免疫检查点拮抗剂或激动剂组合施用相比增加。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂包含CTLA-4拮抗剂。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂包含PD-1拮抗剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述CTLA-4拮抗剂和PD-1拮抗剂分别包括抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体。31.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂中的至少一种以患者体重的约1mg/kg至约10mg/kg的量施用。32.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的约1mg/kg至约3mg/kg的量施用。33.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的1mg/kg至10mg/kg的量施用。34.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的1mg/kg至3mg/kg的量施用。35.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的约10mg/kg的量施用。36.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的约3mg/kg的量施用。37.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的约1mg/kg的量施用。38.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的10mg/kg的量施用。39.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的3mg/kg的量施用。40.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述免疫检查点拮抗剂或激动剂以患者体重的1mg/kg的量施用。41.根据权利要求27-40所述的方法，其中所述治疗有效量的重组痘病毒与治疗有效量的免疫检查点拮抗剂或激动剂组合作为同源或异源初免-加强方案的一部分施用；其中所述同源初免-加强方案包含与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合的第一初免剂量的所述重组痘病毒和与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合的一个或多个后续加强剂量的相同重组痘病毒；并且其中所述异源初免-加强方案包含与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合的第一初免剂量的所述重组痘病毒和与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合的一个或多个后续加强剂量的不同重组痘病毒。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述重组痘病毒与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合作为同源初免-加强方案的一部分施用，其中所述第一初免剂量和所述一个或多个后续加强剂量的重组痘病毒包含正痘病毒。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述正痘病毒选自牛痘病毒、MVA或MVA-BN。44.根据权利要求42-43所述的方法，其中所述至少一种TAA为HER2。45.根据权利要求41所述的方法，其中所述重组痘病毒与所述免疫检查点拮抗剂或激动剂组合作为异源初免-加强方案的一部分施用，其中所述第一初免剂量的重组痘病毒包含正痘病毒而一个或多个所述加强剂量的所述重组痘病毒包含禽痘病毒。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述正痘病毒为牛痘病毒而所述禽痘病毒为鸡痘病毒。47.根据权利要求41、45-46所述的方法，其中所述异源初免-加强方案为PROSTVAC或CV301。48.一种用于在人类患者中治疗癌症的试剂盒，其包含：(a)编码包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的多肽的重组痘病毒；(b)PD-1拮抗剂；和(c)CTLA-4拮抗剂。49.根据权利要求48所述的试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂和所述CTLA-4拮抗剂分别包括抗PD-1拮抗剂抗体和抗CTLA-4抗体。50.根据权利要求48-49所述的试剂盒，其中所述至少一种TAA为CEA、MUC-1、PAP、PSA、HER-2、存活素、酪氨酸相关蛋白1(tyrp1)、酪氨酸相关蛋白2(tyrp2)、畸形短尾抗原或其组合。51.根据权利要求48-49所述的试剂盒，其中所述至少一种TAA为PSA。52.根据权利要求48-49所述的试剂盒，其中所述至少一种TAA为MUC-1和CEA。53.根据权利要求48-52所述的试剂盒，其中所述痘病毒为正痘病毒或禽痘病毒。54.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述正痘病毒选自牛痘、MVA或MVA-BN。55.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述禽痘病毒为鸡痘病毒。56.根据权利要求48-55所述的试剂盒，其中所述重组痘病毒及PD-1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂的组合与一种或多种可接受的稀释剂、缓冲剂、赋形剂或载体一起配制。57.一种用于在人类患者中治疗癌症的方法，其包含：(a)治疗有效量的重组痘病毒，所述痘病毒包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)；(b)治疗有效量的至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂；和(c)施用治疗有效量的所述痘病毒和治疗有效量的所述免疫检查点拮抗剂或激动剂中的至少一种的说明书，使得治疗有效量的与所述痘病毒联合的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂与施用单独的包含至少一种TAA的痘病毒或单独的至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂或与其它免疫检查点拮抗剂或激动剂组合施用相比具有增加的疗效。58.根据权利要求57所述的试剂盒，其中所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂选自PD-1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂、ICOS激动剂或其组合。59.根据权利要求57-58所述的试剂盒，其中所述至少一种TAA为CEA、MUC-1、PAP、PSA、HER-2、存活素、酪氨酸相关蛋白1(tyrp1)、酪氨酸相关蛋白2(tyrp2)、畸形短尾抗原或其组合。60.根据权利要求48-59所述的试剂盒，其还包含在所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂之前施用所述重组痘病毒的说明书。61.根据权利要求48-59所述的试剂盒，其还包含施用亚治疗剂量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂的说明书，其中所述亚治疗有效量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂使得所述组合的疗效与施用单独的包含至少一种TAA的所述痘病毒或单独的亚治疗有效量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂或与其它免疫检查点拮抗剂或激动剂组合施用相比增加。62.根据权利要求48-59所述的试剂盒，其还包含为所述患者提供所述重组痘病毒和所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂的一系列施用的说明书，其中所述说明书包括与所述系列中第一次施用的剂量相比，增加所述系列中第二次施用的剂量。63.根据权利要求48-62所述的试剂盒，其还包含作为同源或异源初免-加强方案的一部分的与所述疫检查点拮抗剂或激动剂组合施用的治疗有效量的重组痘病毒的说明书。64.根据权利要求63所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括或CV301。65.根据权利要求63所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括MVA-BN-HER2。66.一种用于在人类癌症患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用以下的组合：(a)治疗有效量的重组痘病毒，所述痘病毒包含至少一种肿瘤相关抗原(TAA)；和(b)亚治疗有效量的至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂，其中亚治疗有效量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂使得所述组合的疗效与施用单独的包含至少一种TAA的所述痘病毒或单独的亚治疗有效量的所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂或与其它免疫检查点拮抗剂或激动剂组合施用相比增加。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述至少一种免疫检查点拮抗剂或激动剂的所述亚治疗有效量为免疫检查点拮抗剂或激动剂的治疗有效量的约75％至约5％。68.根据权利要求66所述的方法，其中免疫检查点拮抗剂或激动剂的所述亚治疗有效量为免疫检查点拮抗剂或激动剂的治疗有效量的约50％至约10％。69.根据权利要求66所述的方法，其中免疫检查点拮抗剂或激动剂的所述亚治疗有效量为免疫检查点拮抗剂或激动剂的治疗有效量的75％至5％。70.根据权利要求66所述的方法，其中免疫检查点拮抗剂或激动剂的所述亚治疗有效量为免疫检查点拮抗剂或激动剂的治疗有效量的50％至10％。71.根据权利要求66-69所述的方法，其中所述治疗有效量的重组痘病毒与免疫检查点拮抗剂或激动剂组合作为同源或异源初免-加强方案的一部分施用。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述异源初免-加强包含PROSTVAC或CV301。73.根据权利要求71所述的方法，其中所述同源初免-加强方案包含MVA-BN-HER2。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·福伊，斯蒂法尼·曼德尔，瑞安·朗特里，A·弗兰祖斯奥夫，
申请(专利权)人：巴法里安诺迪克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK