治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类制造技术

本发明专利技术提供了具有以下通式的新的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如说明书和权利要求中所述，以及或其可药用盐、或对映异构体、或非对映异构体。本发明专利技术还包括包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新的二氢喹嗪酮类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式I的化合物，其中R1至R6如以下所述，或涉及其可药用盐或对映异构体。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kbHBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RCDNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RCDNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至在人肝细胞表面上存在的带负电荷蛋白聚糖(Schulze，A.，P.Gripon&S.Urban.Hepatology，46，(2007)，1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan，H.等人，JVirol，87，(2013)，7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子已进入细胞，病毒核和包被的RCDNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff，M.&U.Protzer.JViralHepat，17，(2010)，527-36)。HBV基因表达或HBVRNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao，R.等人，PLoSPathog，9，(2013)，e1003494；Mao，R.等人，JVirol，85，(2011)，1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni，L.等人，JClinInvest，122，(2012)，529-37；Mao，R.等人，JVirol，85，(2011)，1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RCDNA。含有RCDNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini，S.SeminLiverDis，(2005)，25Suppl1，9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert，C.&R.Prange.VirolJ，(2007)，4，45)。病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内对关于病毒的初始生长的影响产生响应，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的当前治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估算为3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。响应于HBV感染的由肝细胞和/或肝内免疫细胞分泌的抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用的多种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而抵消最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人，JournalofImmunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等人，JournalofMedicalVirology(2004)，74，425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology，(2010)，138，682-93；)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(OpdenBrouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9；Woltman等人，PLoSOne，(2011)，6，e15324；Shi等人，JViralHepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等人，ISRNGasteroenterology，(2013)，ArticleID935295)。HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到，仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不针对降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)类似物，即使采用延长的治疗，已显示与天然观察到的那些相当的HBsAg清除率(在-1％-2％之间)(Janssen等人，Lancet，(2005)，365，123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-17；Buster等人，Hepatology，(2007)，46，388-94)。因此，在CHB患者中，靶向于HBsAg连同HBVDNA水平可以显著地改善CHB患者的免疫再激活和缓解(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.JVirol，(2005)，79，9369-80；Kumar等人，JVirol，(2011)，85，987-95；Woltman等人，PLoSOne，(2011)，6，e15324；OpdenBrouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9)。专利技术概述本专利技术涉及新的式(I)化合物其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是氢；卤素；C1-6烷基，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中X是氧或N‑R7；Y是CH2或C(O)；R1是氢、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R2是氢；卤素；C1‑6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1‑6烷氧基；R3是氢；卤素；C1‑6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；或R8‑O‑，其中R8是C1‑6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、氰基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、羟基、苯基、吡咯烷基或四氢吡喃基；R4是氢、卤素或C1‑6烷基；R5是氢；C1‑6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1‑6烷氧基；C3‑7环烷基或C3‑7环烷基‑CxH2x‑；R6是氢；C1‑6烷基磺酰基；羟基；1H‑四唑‑5‑基；C1‑6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C3‑7环烷基、羧基‑CxH2x‑、苯基、羟基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二C1‑6烷基氨基；R7是氢或C1‑6烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 CN PCT/CN2014/077354;2015.03.18 CN PCT/1.式(I)化合物其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1-6烷氧基；R3是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；或R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基、苯基、吡咯烷基或四氢吡喃基；R4是氢、卤素或C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基；C3-7环烷基或C3-7环烷基-CxH2x-；R6是氢；C1-6烷基磺酰基；羟基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C3-7环烷基、羧基-CxH2x-、苯基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；R7是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。2.如权利要求1所述的式I化合物，其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氢或卤素；R2是氢、卤素或C1-6烷氧基；R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C3-7环烷基或苯基；R4是氢；R5是C1-6烷基，其是未取代的或被三氟甲基取代一次或两次；或C3-7环烷基；R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、二C1-6烷基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或C1-6烷基磺酰基；R7是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。3.如权利要求2所述的式I化合物，其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氢或氯；R2是氢、甲氧基或氯；R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基、异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基、环丙基或苯基；R4是氢；R5是乙基、异丙基、三氟甲基甲基、叔丁基或环丁基；R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基；R7是氢或甲基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R1是氢。5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中R2是C1-6烷氧基或卤素。6.如权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R2是甲氧基或氯。7.如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基或苯基。8.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是甲基或丙基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基或苯基。9.如权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中R5是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或两次；或C3-7环烷基。10.如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中R5是乙基或异丙基。11.如权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基。12.如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次。13.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是氧、NH或N(C1-6烷基)；Y是CH2或C(O)；R1是氢；R2是C1-6烷氧基或卤素；R3是R8-O-,其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或C1-6烷氧基；R4是氢；R5是C1-6烷基或C3-7环烷基；R6是C1-6烷基磺酰基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被C1-6烷氧基取代一次；或其可药用盐或对映异构体。14.如权利要求1、2或13中任一项所述的化合物，其中X是氧、NH或N(CH3)；Y是CH2或C(O)；R1是氢；R2是甲氧基或氯；R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或甲氧基；R4是氢；R5是乙基、异丙基、叔丁基或环丁基；R6是甲基磺酰基；1H-四唑-5-基；甲基；或异丙基，其被甲氧基取代一次；或其可药用盐或对映异构体。15.如权利要求1所述的式I化合物，选自：N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-异羟肟酸；9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，韩兴春，王占国，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH