一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂中间体的制备方法。本发明专利技术提供的3-溴吡啶-2-胺的制备方法为以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，采用卤素-金属交换反应，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。本发明专利技术提供的3-溴吡啶-2-胺的合成路线，不仅不同于已经存在的路线，而且制备得到的产物3-溴吡啶-2-胺的收率较高，适合产业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
中间体3-溴吡啶-2-胺结构式如下：属于溴代氨基吡啶化合物，其用途十分广泛，在农药、医药和动物饲料方面都能作为中间体使用。在诺华的国际专利申请WO2007095588中，具体作为中间体，能够制备得到治疗增生性疾病药物磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。具体在国际专利申请WO2007095588的实施例69和70中，先用于制备3-氰基吡啶-2-胺化合物，并进一步制备5-溴-3-氰基吡啶-2-胺化合物。其实施例70制备得到的5-溴-3-氰基吡啶-2-胺化合物能进一步用于磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂药物的制备。具体可参照该国际专利申请中公开的反应路线。由于其广泛的用途，在中国，有两篇专利申请保护了它的制备方法，当然，也有其他的文献对其制备方法进行了研究。保护它制备方法的两篇中国专利申请分别为：申请人为江苏工业学院的CN101704781，采用了霍夫曼降解反应制备，反应路线如下：申请人为常熟市联创化学有限公司的CN103664675，将2-氨基吡啶与液溴反应，反应路线如下：在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，本申请亦开发获得了一条不同的制备路线，并能够高收率的制备得到3-溴吡啶-2-胺。
技术实现思路
本专利技术提供了一条中间体3-溴吡啶-2-胺的制备路线，不同于现有专利或文献中已经存在的路线，并能够高收率的制备得到3-溴吡啶-2-胺。具体地，本专利技术的技术方案为：以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。反应路线如下：进一步地，本专利技术的提供的5位脱碘的技术方案之一为：以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，先加入格氏试剂，后在酸性氢的作用下，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。其中，所述酸性氢的提供者可以为酸或者酸的水溶液；可以为水或者能够在水中电离的盐的水溶液。其中，所述酸可以为有机酸或无机酸，所述有机酸优选柠檬酸，所述无机酸优选盐酸；所述在水中电离的盐的水溶液为氯化铵或氯化镁的水溶液。所述格氏试剂优选地为RMgX，X为卤素，R为烷烃或芳烃。更优选地为异丙基氯化镁，甲基氯化镁等。所述反应温度为-80℃～20℃，优选地为-40℃～30℃，更优选地，为-20℃～10℃。所述溶剂为非质子型溶剂，如醚类，优选地为四氢呋喃，乙醚等。本专利技术较优选的实施方式为：3-溴-5-碘吡啶-2-胺先与格氏试剂反应，后与酸性氢的提供者如氯化铵的水溶液反应，以制备得到3-溴吡啶-2-胺。OrganicLetters2013Vol15,No.11page2616-2619公开了如下反应路线：具体为二碘化合物在正丁基锂的四氢呋喃溶液中，在-78℃到18℃，然后在水中，通过5位的脱碘制备单碘化合物。本专利技术与其的相同点为均是通过5位的脱碘，但本专利技术的技术方案所解决的技术问题与其不同，并且反应原料和产物亦与之不同。上述文献中还要保证其3位的碘不会参与反应并脱除，而且它的4位还存在甲氧基，但本专利技术却不存在这两个问题，因而，本专利技术的技术方案更加具备优势。进一步地，本专利技术提供的5位脱碘的技术方案之二为：通过加氢催化的方式的脱碘。其中，所述催化剂为钯碳，钯/二氧化硅，钯/三氧化二铝。其中，所述溶剂为醇类，酯类或醚类的单一溶剂或混合溶剂。其中，所述催化剂与3-溴-5-碘吡啶-2-胺的质量比为0.025～10％。所述氢气的压力为0～2.0Mpa。所述反应温度为10～60℃。总之，本专利技术提供的3-溴吡啶-2-胺的合成路线，不仅不同于已经存在的路线，而且并非显而易见。还有，本专利技术制备得到的产物3-溴吡啶-2-胺的收率较高，适合产业化生产。具体实施方式实施例1：于250ml四口瓶中投入四氢呋喃96.1g，投入3-溴-5-碘吡啶-2-胺10.8g，冷却至-50～0℃，搅拌溶清。滴加异丙基氯化镁格氏试剂至3-溴-5-碘吡啶-2-胺四氢呋喃溶液中，控温-40～30℃，滴毕，放热明显。将反应液滴加至已配制的氯化铵水溶液中(97.2g水和10.8g氯化铵)，冷却至-20～10℃。搅拌，静置分层。四氢呋喃层水浴减压蒸干。出料得到化合物3-溴吡啶-2-胺5.6g，收率90％。实施例2：于250ml四口瓶中投入四氢呋喃96.1g，投入3-溴-5-碘吡啶-2-胺10.8g，冷却至-50～0℃，搅拌溶清。滴加甲基氯化镁格氏试剂至3-溴-5-碘吡啶-2-胺四氢呋喃溶液中，控温-40～30℃。将反应液滴加至盐酸中，冷却至-20～10℃。搅拌，静置分层。四氢呋喃层水浴减压蒸干。出料得到化合物3-溴吡啶-2-胺5.5g，收率88％。实施例2：加入30g3-溴-5-碘吡啶-2-胺和300ml乙醇以及1g钯/二氧化硅，先用氮气置换空气三次，再用氢气置换三次。调整压力为0.05Mpa～0.1Mpa，控温在20～30℃,直至原料反应完全。过滤回收催化剂，浓缩部分溶剂，加入300ml水中，再加入4.2g氢氧化钠中和，冷却到0～5℃，过滤，干燥。得到3-溴吡啶-2-胺16.8g，收率97％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑溴吡啶‑2‑胺的制备方法，其特征在于，以3‑溴‑5‑碘吡啶‑2‑胺为起始原料，通过5位的脱碘制备得到3‑溴吡啶‑2‑胺，

【技术特征摘要】
1.一种3-溴吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过5位的脱碘制备得到3-溴吡啶-2-胺，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过加氢催化的方式的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺，3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，先加入格氏试剂，后在酸性氢的作用下，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺，4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸性氢的提供者为酸或者酸的水溶液，为水或者能够在水中电离的盐的水溶液。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑辉，罗力军，邱志超，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33