N-卤代芳基取代的胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种N‑卤代芳基取代的胺类化合物及其制备和应用，该化合物结构如式（I）所示：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种N-卤代芳基取代的胺类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
细菌等病原微生物广泛存在于人类生活的自然界。在空气、土壤与水体中，在人类和动植物的体表及其与外界相通的腔道中，在各种物体表面，均无例外地有细菌等病原微生物存在。就人类自身而言，一位健康成人体表与外界相通的腔道定植的细菌总数，是人体组织细胞总数的10倍，其数量之多与种类之杂，对人类健康之重要，尽管至今并未为人类真正充分了解，不过有一点已经清楚，即它们所形成的正常微生物群，总体上讲对人体健康是有益而无害的，随着抗生素在临床的广泛应用，当不合理应用抗菌药物之后，对人体正常菌群来说，其中敏感菌群受到抑制或杀灭，而未能被抑杀的不敏感菌群，或具有耐药性的菌群却能乘机大量繁殖细菌很快对抗生素产生了耐药性，而且，随着抗生素的不断更新换代，细菌的耐药性不断增强，有结果分析表明(参考文献廖晓辉.抗菌药物临床应用中的问题与对策[J].中华医院管理杂志.2005，21；122-125.)，在青霉素应用于临床后的2年～3年内，75％的金葡菌随之产生了耐药性，目前对青霉素敏感的金葡菌不到10％；而红霉素仅仅在临床使用5个月后，即有70％的金葡菌对其产生耐药，耐药性产生速度之快令人难以想象。近年来临床研究表明，细菌耐药现象对人类的身心健康构成了极大的威胁。抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的，一类主要用于治疗细菌性与真菌性感染的药物。抗菌药物既有天然的，也有人工半合成与合成的。各种抗菌药物的抗菌谱不一，有的窄，例如异烟肼只对各型结核分枝杆菌有高度选择性抗菌作用；再如万古霉素只对革兰阳性球菌与杆菌具有抗菌作用；有的稍宽，例如青霉素对革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属细菌、致病螺旋体和放线菌等有抗菌作用；有的抗菌谱更广。例如碳青霉烯类抗生素对98％的病原菌具有杀菌作用。医学知识告诉我们，引起人类任何一种细菌性感染大多为一种细菌，少数可为两种细菌，三种或多种细菌同时引起某种感染的机会极少。从理论上讲，我们只需针对一两种致病菌治疗细菌性感染即够，没有必要去抑杀并未证实与当前感染无关的定植菌(它们大多是人体的正常微生物群)。可惜，目前可供临床应用的“理想化”的窄谱抗菌药物偏少，而广谱抗菌药物却较多。假如经常使用广谱抗菌药物，不可避免地将抑杀许多与当前感染无关的正常微生物群。所以，希望在抗感染治疗过程中，尽量选用针对性较强而抗菌谱相对较窄的抗菌药物，既能治愈感染性疾病，又能尽量维护人体正常微生物群。鉴于细菌的耐药性不断增强，且耐药机制日趋复杂，在用药剂量和疗程上遵循“最小有效剂量、最短必须疗程”的原则；按照价廉、有效原则选择使用抗生素；首选有效、窄谱的抗生素，减少广谱抗生素的使用，合理采用联合用药。针对日益严峻的细菌耐药性和耐药菌感染，医学界已经采取多种措施进行积极应对，研发可供临床应用的“理想化”的窄谱抗菌药物受到广泛关注，也是重中之重。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术针对上述的问题，提供了一种N-卤代芳基取代的胺类化合物及其合成方法和抗菌应用。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种N-卤代芳基取代的胺类化合物，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X为氟原子或者氯原子；Y为氟原子或者氯原子；R'为氢原子、甲基、乙基；R为对氟苯基、邻氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、苯基、呋喃基、2-甲基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、3,4-亚甲二氧基苯基、萘基；n为0、1或2；当R'为H、且n为0时，R不为苯基。本专利技术还公开了一种N-卤代芳基取代的胺类化合物的制备方法，按照如下反应式，将如式(II)所示的多卤代间苯二甲腈化合物与如式(III)所示的胺类化合物进行亲核取代反应，制得如式(I)所示的N-卤代芳基取代的胺类化合物；反应式为：其中，式(II)中，X为氟原子或者氯原子；Y为氟原子或者氯原子；式(III)中，R'为氢原子、甲基、乙基；R为对氟苯基、邻氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、苯基、呋喃基、2-甲基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、3,4-亚甲二氧基苯基、萘基；n为0、1或2；当R'为H、且n为0时，R不为苯基。进一步，优选的是，包括如下步骤：步骤(1)，将如式(II)所示的多卤代间苯二甲腈化合物于非质子溶剂中溶解后，将如式(III)所示的胺类化合物加入其中，于0℃～40℃下进行反应并采用TLC跟踪反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭，得到反应液；多卤代间苯二甲腈化合物与胺类化合物的摩尔比为1:1～1:1.2；非质子溶剂的体积与多卤代间苯二甲腈化合物的摩尔比为10～15mL/1mmol。步骤(2)，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，即得到如式(I)所示的N-卤代芳基取代的胺类化合物。进一步，优选的是，所述非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃或丙酮。进一步，优选的是，反应时间为10～60分钟。进一步，优选的是，所述的柱层析的采用的流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为20:1～10:1，产物Rf值为0.2～0.5。进一步，优选的是，所述的冰水用量体积与非质子溶剂用量体积相同；所述的乙酸乙酯萃取时，萃取次数为3次，但不限于3次，每次萃取乙酸乙酯用量体积与非质子溶剂用量体积相同。本专利技术还公开了上述N-卤代芳基取代的胺类化合物及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗细菌药物或抗真菌药物的应用。进一步，优选的是，所述的细菌为蜡样芽孢杆菌或金黄葡萄球菌；真菌为白色念珠菌。本专利技术还公开了上述N-卤代芳基取代的胺类化合物及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗菌剂的应用。与现有技术相比，本专利技术可以获得包括以下技术效果：本专利技术利用简单易得的原料式(II)所示的多卤代间苯二甲腈化合物与式(III)所示的胺类化合物出发，通过一步反应得到具有抗菌活性的目标化合物(I)。该专利技术的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该专利技术实现了简洁、高效平行合成N-卤代芳基取代的胺类化合物库，而且真正实现了分子多样性。为杀灭、治疗和预防细菌、真菌感染提供一类共72种新的抗细菌、真菌的潜在化合物；其中部分化合物对革兰氏阳性菌蜡样芽孢杆菌与金黄葡萄球菌的最低抑菌浓度与最小杀菌浓度均优于参考对照诺氟沙星,部分化合物对真菌白色念珠菌的最低抑菌浓度与最小杀菌浓度优于参考对照氟康唑。附图说明图1为化合物1的高分辨质谱；图2为化合物2的高分辨质谱。具体实施方式以下将配合实施例来详细说明本专利技术的实施方式，藉此对本专利技术如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。合成本专利技术的N-卤代芳基取代的胺类化合物方法如下：用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物与式(III)结构的胺类化合物在适当溶剂中。TLC检本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑卤代芳基取代的胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X为氟原子或者氯原子；Y为氟原子或者氯原子；R'为氢原子、甲基、乙基；R为对氟苯基、邻氟苯基、2,4‑二氟苯基、2,6‑二氟苯基、3,4‑二氟苯基、3,4,5‑三氟苯基、苯基、呋喃基、2‑甲基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、3,4‑亚甲二氧基苯基、萘基；n为0、1或2；当R'为H、且n为0时，R不为苯基。

【技术特征摘要】
1.一种N-卤代芳基取代的胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X为氟原子或者氯原子；Y为氟原子或者氯原子；R'为氢原子、甲基、乙基；R为对氟苯基、邻氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、苯基、呋喃基、2-甲基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、3,4-亚甲二氧基苯基、萘基；n为0、1或2；当R'为H、且n为0时，R不为苯基。2.权利要求1所述的N-卤代芳基取代的胺类化合物的制备方法，其特征在于，按照如下反应式，将如式(II)所示的多卤代间苯二甲腈化合物与如式(III)所示的胺类化合物进行亲核取代反应，制得如式(I)所示的N-卤代芳基取代的胺类化合物；反应式为：其中，式(II)中，X为氟原子或者氯原子；Y为氟原子或者氯原子；式(III)中，R'为氢原子、甲基、乙基；R为对氟苯基、邻氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、苯基、呋喃基、2-甲基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、3,4-亚甲二氧基苯基、萘基；n为0、1或2；当R'为H、且n为0时，R不为苯基。3.根据权利要求2所述的N-卤代芳基取代的胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)，将如式(II)所示的多卤代间苯二甲腈化合物于非质子溶剂中溶解后，将如式(III)所示的胺类化合物加入其中，于0℃～40℃下进行反应并采用TLC跟踪反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭，得到反应液；多卤代间苯二甲腈化合物与胺类化合物的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，林军，孔令斌，杜璇璇，朱丹丹，王兴红，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53