包含阿达帕林和过氧化苯甲酰的免洗型化学泡沫制造技术

本发明专利技术涉及包含阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合物，其意在用于免洗型局部应用，并且其以意在施用于皮肤的免洗型泡沫的形式提供，包含：至少一种中间体组合物，至少一种气体发生剂，至少一种该气体发生剂的活化剂，阿达帕林或其一种盐，和过氧化苯甲酰。本发明专利技术还涉及含有此类组合物的试剂盒或多隔室单容器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的主题是用于皮肤的化妆和/或药物处理的泡沫形式的免洗型外用产品，包含分散的阿达帕林和过氧化苯甲酰。虽然有获得的所有进展，消费者仍然注意寻求意在更实用和更快速地局部涂施的组合物。借助它们的铺展性质和它们的低密度，泡沫能够通过更好地控制剂量克服耐受性（tolerance）问题。此外，意在用于已知局部应用的组合物中使用的一些化合物可能导致副作用，这可能限制其用途，并由此限制其有效性。例如，一些活性成分表现出诱导刺激的主要缺点，这会导致平庸的产品耐受性。因此在患者方面产生了不遵守治疗和对所述治疗不满的行为。由此需要开发在耐受性、有效性和遵从性方面克服上述缺点的新型药物剂型。首先，过氧化苯甲酰（下文中也称为BPO）的有效性与其接触皮肤时的分解有关。这是因为，造成所需效果的是在该分解过程中产生的自由基的氧化性质。因此，为了将过氧化苯甲酰保持在最佳效力，重要的是防止其在使用前——也就是说在储存过程中——分解。但是，过氧化苯甲酰是一种不稳定的化合物，使得难以在成品中配制。此外，BPO表现出与通常用于局部制剂的其它成分的交叉反应性，这限制了其用途或要求寻找其它药物剂型。例如可以提及在乳液中BPO在表面活性剂的存在下的反应性，这限制了这种类型的产品的寿命和储存条件。此外，在抗痤疮治疗后，BPO尤其已知难以被消费者忍受。取决于充当其载体的制剂，关于BPO的这种耐受性是高度可变的。患者常常认为，施加的产品量越大，治愈将越快。这种行为导致过度刺激和治疗停止。由此，需要可用的新型药物剂型，特别是泡沫或发泡组合物类型的形式，此类形式能够更好地控制剂量并且其中过氧化苯甲酰是稳定、良好耐受、有效和乐于施用的。本专利技术的组合物表现出作为在使用时生成且耐受性非常良好的泡沫形式的优点。在其施用后，本专利技术的组合物不被通过冲洗除去。本专利技术的组合物的优点之一在于尽管事实是其不被通过冲洗除去，如通过下文中给出的描述耐受性评价方法之一的实施例所显示的那样，该组合物的耐受性特别良好。存在各种用于评价皮肤用药物或化妆品产品的耐受性的方法，其中可以提及体内“在用”或“人体斑贴”试验，也可以提及体外试验，如在OECDTG439方案中描述的在重组人表皮（RHE）上的用于测量刺激的试验。后一种方法详细描述在实施例3中。目前在市场上存在泡沫或发泡组合物。但是，它们均表现出一些缺点。实际上，存在3种类型的泡沫或发泡组合物：-气溶胶，其中通过推进剂气体生成泡沫，但是缺点在于气溶胶表现出后者的公知风险（特别是污染、呼吸风险）。-搅打霜，其中经由特定的制造工艺将气泡引入该产品。该方法表现出在工业水平上受到限制的缺点，并且对于包装设备需要大量的资金成本。-发泡制剂，其是低发泡表面活性剂的，但包装在具有机械产生泡沫的系统（具有Pulvorex类型的筛网的泵）的包装中。这种类型的制剂表现出无法与使用分散形式的活性成分相容的缺点，并且需要使用可能在免洗型产品中引起刺激的发泡表面活性剂。因此仍然需要开发一种化妆品或药物组合物，其药物剂型不同于已知的药物剂型，以克服它们的缺点，并能够在想要局部施用于人类的充分耐受的组合物，特别是免洗型组合物（也就是说，组合物在施用后不通过冲洗除去）中使用分散形式的阿达帕林和BPO。本专利技术的目的因此是提供一种满足这些需要的组合物。本申请人公司由此开发了以泡沫形式提供的用于免洗型局部施用的新型化妆品和/或药物组合物，其有利地不包含发泡表面活性剂。发泡表面活性剂被定义为当根据本领域技术人员公知的试验将它们与水混合时产生大体积的、稳定和奶油状泡沫的表面活性剂。以下构成发泡表面活性剂：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和烷基多糖苷与葡糖酰胺族的非离子表面活性剂。本专利技术的药物剂型表现出保证阿达帕林和BPO的良好稳定性的优点。此外，该制剂有利地导致产生完全耐受和无刺激的温和泡沫，这使得能够更好地覆盖待处理的区域，并且借助泡沫的铺展性能和低密度，其能够通过更好地控制剂量来克服耐受性的问题。最后，对其使用而言，该药物剂型有利地不需要使用推进剂气体或气溶胶。因此，“气溶胶”或“喷雾”泡沫被排除在本专利技术的范围之外。同样，需要机械泡沫产生系统（Pulvorex类型）的搅打霜和/或发泡制剂类型的现有技术的泡沫也被排除在本专利技术之外。最后，本专利技术的主题是本专利技术的组合物通过将该组合物局部施用于皮肤的化妆用途，以及包含此类组合物的用于局部施用于皮肤的药物。将在下面的描述和实施例中并根据本专利申请所附图1更详细地描述本专利技术。图1显示了通过混合实施例中所描述的两种中间体组合物A5和B7获得的本专利技术的第一组合物、在混合这些组合物之后即刻以及随后当这两种组合物之间的反应完全（最大体积的泡沫）时的照片。本专利技术的组合物因其独自的组成能够采取泡沫形式，并也可以定义为用于局部施用的自发泡组合物。本专利技术的第一主题是意在用于免洗型局部施用的包含分散的阿达帕林和分散的过氧化苯甲酰胺的组合物，其以泡沫形式提供，有利地具有半固体稠度，其有利地不包含发泡表面活性剂，并且其包含在化妆或药学方面与免洗型局部施用相容的介质，特别是施用于皮肤和浅表组织。以泡沫形式提供的组合物（下文是指自发泡组合物）被理解为是指具有与泡沫相当的充气形式的半固体稠度的组合物。本专利技术的组合物是一种自发泡组合物，其包含至少下列成分：-至少一种中间体组合物或制剂，-至少一种气体发生剂，-至少一种活化该气体发生剂的试剂，-阿达帕林，和-过氧化苯甲酰。在一个优选方面，该自发泡组合物包含至少两种不同比例的中间体组合物或制剂，特别是下列成分：-至少一种中间体组合物或制剂A，-至少一种中间体组合物或制剂B，-至少一种气体发生剂，-至少一种活化该气体发生剂的试剂，-阿达帕林，其存在于中间组合物的至少之一中，-存在于至少一种中间体组合物中的过氧化苯甲酰。优选地，该气体发生剂存在于上述中间体制剂之一中。在甚至更优选的方面，该自发泡组合物包含至少两种不同比例的中间体组合物或制剂，特别是下列成分：-至少一种中间体组合物或制剂A，其包含活化该气体发生剂的试剂，-至少一种中间体组合物或制剂B，其包含该气体发生剂，-存在于所述中间体制剂A和B的至少一种中的过氧化苯甲酰，和，在另一中间体制剂中的阿达帕林，或，可选择地，存在于相同中间体制剂A或B中的过氧化苯甲酰和阿达帕林。优选，过氧化苯甲酰和阿达帕林存在于相同中间体制剂A或B中。根据本专利技术，该组合物是自发泡的，也就是说其通过简单混合中间体组合物A和B来发泡。根据本专利技术，各中间体组合物（或制剂）可以表现出1cP至500000cP、有利地为500cP至350000cP的粘度（在25℃下和在大气压下测得），该粘度采用BrookfieldRVDV-II类型的常规方法测得：转子6，速度2。根据本专利技术，由该气体发生剂产生的气体可以是能够获得泡沫的任何生理上相容的气体，如二氧化碳（CO2）或氧气（O2）。根据本专利技术，气体浓度可以改变，组合物中气泡的量可以改变，并由此提供可以从弱充气至极强充气的组合物。根据本专利技术，活化该气体发生剂的试剂理解为是指通过与该气体发生剂的化学反应释放气体的成分。优选涉及酸/碱反应。由此，根据本专利技术，该自发泡组合物可以优选以充气至高度膨胀的泡沫的任何形式提供。本专利技术的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含分散的阿达帕林和分散的过氧化苯甲酰的组合物，其意在用于免洗型局部施用并且其以泡沫形式提供，包含：‑ 至少一种中间体组合物，‑ 至少一种气体发生剂，‑ 至少一种该气体发生剂的活化剂，‑ 阿达帕林或其一种盐，和‑ 过氧化苯甲酰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.28 US 61/9716491.包含分散的阿达帕林和分散的过氧化苯甲酰的组合物，其意在用于免洗型局部施用并且其以泡沫形式提供，包含：-至少一种中间体组合物，-至少一种气体发生剂，-至少一种该气体发生剂的活化剂，-阿达帕林或其一种盐，和-过氧化苯甲酰。2.如权利要求1中所要求保护的组合物，其特征在于其包含：-至少一种中间体组合物A，其包含所述气体发生剂的活化剂，-至少一种中间体组合物B，其包含所述气体发生剂，和-存在于所述中间体组合物A和B的至少一种中的过氧化苯甲酰，和存在于另一中间体组合物中的阿达帕林或其一种盐；或者，存在于相同中间体组合物A或B中的过氧化苯甲酰和阿达帕林或其一种盐。3.如前述权利要求中所要求保护的组合物，其特征在于所述过氧化苯甲酰存在于所述中间体组合物A中。4.如前述权利要求中所要求保护的组合物，其特征在于阿达帕林或其一种盐存在于所述中间体组合物A中。5.如前述权利要求任一项中所要求保护的组合物，其特征在于其是自发泡的。6.如前述权利要求任一项中所要求保护的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，尤其不包含选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和烷基多糖苷与葡糖酰胺族的非离子表面活性剂的表面活性剂。7.如前述权利要求任一项中所要求保护的组合物，其特征在于由所述气体发生剂产生的气体是二氧化碳（CO2）。8.如前述权利要求任一项中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾及其混合物，并且所述气体发生剂优选为碳酸氢钠。9.如权利要求2至8任一项中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂以所述中间体组合物B的重量的1重量%至10重量%、优选2重量%至8重量%的量存在于所述中间体组合物B中。10.如权利要求2至9任一项中所要求保护的组合物，其特征在于所述中间体组合物B表现出碱性pH，有利地为7至12。11.如前述权利要求任一项中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂的活化剂选自酸、部分盐化的多酸盐、弱酸及其共轭碱的缓冲溶液，以及这些化合物的混合物。12.如前述权利要求中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂的活化剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、磷酸和焦磷酸，以及这些酸的盐，更优选所述活化剂选自：-单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；-磷酸、磷酸钠、焦磷酸二钠，其是单独的或作为与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的混合物。13.如前述权利要求中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂的活化剂是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液，单独或作为与磷酸钠和/或焦磷酸二钠的混合物。14.如权利要求2至13任一项中所要求保护的组合物，其特征在于所述气体发生剂以相对于中间体组合物A的总重量为0.001重量%至95重量%的量存在于所述中间体组合物A...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC布热，K纳道福尔卡德，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR