含有非肽连接的杂合免疫球蛋白制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求美国临时专利申请号(U.S.ProvisionalPatentApplicationNo.)61/953,650(于2014年3月14号提交)的优先权，其整个内容通过引用的方式在此被并入到本文中。本申请通过引用的方式并入核苷酸和/或氨基酸序列，该序列存在于名称为“150313_0893_86450_PCT_Sequence_Listing_REB.txt,”的文档中(大小是499千字节)，该文档以IBM-PC机器格式于2015年3月13日被创建，具有与MS-Windows的操作系统兼容性，它以本申请的一部分被包含在于2015年3月13日提交的文本中。本申请中引用了各种出版物。所有引用的出版物的全部公开内容通过引用的方式在此被并入到本申请中以充分地描述本专利技术所属的现有技术的状态。
技术介绍
蛋白质优选形成紧凑的球状或纤维结构，将它们对溶剂的暴露减小到最小。在具有它的对于氢键二级结构的倾向的多肽主链中和促进三级折叠的侧链的相互作用中，这种趋势是固有的。因此，之前通过采用肽将“弹性”引到抗体中的努力在很大程度上是不够的。例如，利用有利于溶剂相互作用的氨基酸(例如丝氨酸)和破坏螺旋形结构的氨基酸(例如甘氨酸)的组合是很常见的。虽然这种方法在制备比如单链抗体片段(scFv)的融合蛋白中是有用的，产生的结构实际上是相当紧凑的，没有可扩展性的证据(例如参见Robertetal,(2009)EngineeredantibodyinterventionstrategiesforAlzheimer’sdiseaseandrelateddementiasbytarget...
【技术保护点】
一种化合物，其具有结构：A‑B‑‑‑‑‑Z其中A是所述化合物的生物活性结构；其中z是所述化合物的蛋白成分，该蛋白成分包括一个或多个多肽，其中所述一个或多个多肽中的至少一个包括连续氨基酸，该连续氨基酸(i)与抗体的Fc区域的链中存在的连续氨基酸段相同；(ii)结合到Fc受体；以及(iii)在它们的N末端具有半胱氨酸或硒代半胱氨酸其中B是连接A和Z的化学结构；其中B和Z之间的虚线代表肽连接；以及其中A和B之间的实线代表非肽连接。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 US 61/953,6501.一种化合物，其具有结构：A-B-----Z其中A是所述化合物的生物活性结构；其中z是所述化合物的蛋白成分，该蛋白成分包括一个或多个多肽，其中所述一个或多个多肽中的至少一个包括连续氨基酸，该连续氨基酸(i)与抗体的Fc区域的链中存在的连续氨基酸段相同；(ii)结合到Fc受体；以及(iii)在它们的N末端具有半胱氨酸或硒代半胱氨酸其中B是连接A和Z的化学结构；其中B和Z之间的虚线代表肽连接；以及其中A和B之间的实线代表非肽连接。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B之间的实线代表非肽连接，所述非肽连接包括结构：其中是其中R5是烷基或芳基，其中R1是H或是额外结构的一部分，该额外结构是环状结构，其中额外环状结构包括R1或R1的一部分，并且还可包括R2或R2的一部分以及R2和烯烃双键之间的碳；条件是如果是那么R3是H，如果是那么是包括的三唑环，以及如果是那么是包括的N-烷基或芳基取代的异恶唑啉环；以及其中R2代表连接A或B中一者的有机结构以及R4代表连接A或B中另一者的有机结构。3.根据权利要求2所述的化合物，其中A和B之间的实线代表非肽连接，该非肽连接包括结构：其中R1是H或是额外结构的一部分，该额外结构是环状结构，其中额外环状结构包括R1或R1的一部分，并且还可包括R2或R2的一部分以及R2和烯烃双键之间的碳。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R2是i)通过碳氮键或碳硫键被附接到A；ii)通过碳氮键被附接到A；iii)通过碳氮键被附接到A，其中所述碳氮键是酰胺键；iv)通过生物不稳定键被附接到A；v)通过A的C-末端氨基酸和B中的氨基之间的酰胺键被附接到A；vi)通过A的C-末端氨基酸和B中的氨基之间的酰胺键附接到A，其中所述末端氨基酸是半胱氨酸；vii)通过碳硫键被附接到A；viii)通过在R2和自由硫醇之间形成的碳硫键附接到A；或ix)通过琥珀酰亚胺硫键被附接到A。5.根据权利要求2-4任一项所述的化合物，其中B包括支链残基并且被连接到不知一个A，每个通过具有支链残基的非肽连接。6.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B之间的实线代表非肽连接，该非肽连接包括结构：其中Xa是包含融合到二氢哒嗪的环辛烷的化学结构；以及其中Ra表示连接到A或B中一者的有机结构以及Rb表示连接到A或B中另一者的有机结构。7.根据权利要求6所述的化合物，其中Xa具有结构：其中Rc是H、烷基或芳基；或其互变异构体。8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中Ra被连接到环辛烷以及Rb被连接到二氢哒嗪。9.根据权利要求6-8任一项所述的化合物，其中A和B之间的实线代表非肽连接，该非肽连接包括结构：其中Rc是H、烷基或芳基；或其互变异构体。10.根据权利要求6-9任一项所述的化合物，其中其中Ra和Rb独立地是键或有机结构，该有机结构包括或由以下组成：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多部分的链，其中每个部分独立地选自由以下组成的群组：[PEG(y)]z、聚二醇、聚氧烷基化多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚(乳酸)、聚(乳-乙醇酸)、多糖、支链残基、C1-C10烷基、C3-C10环烷烃、C2-C10烯烃、C5-C10环烯烃、胺、硫、氧、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、丙三醇、三唑、异恶唑烷、C2-C5酰基、C2-C5酰胺基、C2-C5酸基、琥珀酰、丙二酰、戊二酰、邻苯二酰、己二酰基、氨基酸、芳基、杂芳基、氨基甲酸酯、包含融合至二氢哒嗪的环辛烷的化学结构、包含融合至三唑的环辛烯的化学结构、包含融合至异恶唑烷的环辛烯的化学结构、二苯并环辛烯、二苯并氮杂环辛烯，其中X1是CH或N，X2是CH2或羰基，以及R5是芳基或烷基。其中[PEG(y)]z是：其中y＝1-100和z＝1-10。11.根据权利要求6-10任一项所述的化合物，其中Ra或Rbi)通过碳氮键或碳硫键被附接到A；ii)通过碳氮键被附接到A；iii)通过碳氮键被附接到A，其中所述碳氮键是酰胺键；iv)通过生物不稳定键被附接到A；v)通过A的C-末端氨基酸和B中的氨基之间的酰胺键被附接到A；vi)通过A的C-末端氨基酸和B中的氨基之间的酰胺键附接到A，其中所述末端氨基酸是半胱氨酸；vii)通过碳硫键被附接到A；viii)通过在R2和自由硫醇之间形成的碳硫键附接到A；或ix)通过琥珀酰亚胺硫键被附接到A；x)包括支链残基；或xi)通过所述支链残基被附接到不止一个A。12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中Ai)包括化合物的结构，该化合物是被批准用于治疗罹患疾病的个体的药物；ii)包括具有小于1000道尔顿的分子量的有机化合物的结构、DNA适体、RNA适体、寡核苷酸或有生物学活性的蛋白质；iii)包括一级和二级胺；iv)通过所述一级或二级胺被连接到B；v)阿立哌唑或奥司他韦；vi)包括二级胺；vii)是呼吸道药物、平喘药(antiasthmaticagent)、镇痛剂(analgesicagent)、抗抑郁剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、抗糖尿病药物、抗组胺剂、抗感染药物、抗生素、消炎药(antiinflamatoryagent)、抗帕金森病药、抗精神病药、退热药(antipyreticagent)、抗溃疡药、注意力缺失过动症(ADHD)药物(attentiondeficithyperactivitydisorder(ADHD)drug)、中枢神经系统兴奋剂、解充血药(decongestant)或精神兴奋药(psychostimulant)；viii)阿普洛尔、醋丁洛尔、阿米福林(amidephrine)、安咪奈丁(amineptine)、氨磺洛尔(amosulalol)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他尼、阿替洛尔、阿托西汀、巴洛沙星、巴美生(bamethan)、苯呋洛尔、苯那普利、苯氟雷司、苯佐他明、倍他司汀、倍他洛尔、贝凡洛尔、二苯美伦(bifemelane)、比索洛尔、布林佐胺、丁苯碘胺、丁胺卡因、开麻若芬(camylofine)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替卡因(carticaine)、卡维地洛(carvedilol)、吐根酚碱、环丙沙星、氯氮平、氯苄雷司(clobenZorex)、氯丙那林、环喷他明(cyclopentamine)、地拉普利(delapril)、地美替林、地诺帕明、去郁敏、地氯雷他定、双氯芬酸、二甲福林、地奥沙屈(dioxadrol)、多巴酚丁胺、多培沙明(dopexamine)、多利培南、多佐胺、氢普拉明(droprenilamine)、度洛西汀、依托拉嗪、依那普利、依诺沙星、肾上腺素、厄他培南(ertapenem)、艾沙拉唑、艾司洛尔、乙苯恶啶、法舒地尔(fasudil)、芬地林(fendiline)、芬乙茶碱、氟苯丙胺、非诺多泮、非诺特罗、芬普雷司、氟卡尼(flecamide)、氟西汀、福莫特罗、夫罗曲坦、加波沙朵、加雷沙星、加替沙星、格雷沙星、海索那尔(hexoprenaline)、咪达普利、茚达品(indalpine)、英地卡尼、盐酸茚氯秦、异克舒令、异丙克兰、柳胺苄心定、兰地洛尔、拉帕替尼、左法哌酯、赖诺普利、洛美沙星、洛曲非班(lotrafiban)、马普替林、梅坎米胺、甲氟喹、甲吲洛尔、美罗培南(meropenem)、美他帕明、奥西那林、甲氧那明、右旋性的哌醋甲酯(dextrorotarymethylphenidate)、哌醋甲酯、美替洛尔、美托洛尔、米托蒽醌、米伐折醇、莫昔普利、莫普洛尔(moprolol)、莫西沙星、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普洛尔、诺氟沙星、去甲替林、布酚宁、奥氮平、奥沙尼喹、氧烯洛尔、奥昔麻黄碱、帕罗西汀、perhexyline、芬美曲秦、苯肾上腺素、苯丙甲胺、甲羟苯丙胺(pholedrine)、匹西雷司、pimethylline、心得乐、吡哌酸、匹多卡因(piridocaine)、心得宁、普多沙星、普拉克索、普拉维林、普瑞特罗、心可定、丙胺卡因(prilocalne)、异丙喹喘宁、丙萘洛尔、丙胺苯丙酮、心得安、六氢脱氧麻黄碱、胡椒喘定、普罗替林、假麻黄碱、瑞波西汀、雷沙吉兰、(r)-雷沙吉兰、repinotan、茶丙特罗、瑞米特罗、羟苄羟麻黄碱、沙芬酰胺、柳丁氨醇/沙丁胺醇、沙美特罗、沙立佐坦(sarizotan)、舍曲林、西洛多辛、甲磺胺心定、索特瑞醇、司帕沙星、螺普利、磺苄心定、脱氧肾上腺素、坦索罗辛、替巴克兰(tebanicline)、噻奈普汀、欣维宁、曲托喹芬、曲美他嗪、拉氧头孢(troxipide)、伐尼克兰、维达列汀、维洛沙秦、维喹地尔(viquidil)或扎莫特罗(xamoterol)。ix)包括有生物活性的蛋白质；x)包括分泌性蛋白质；xi)包括蛋白质的胞外域xii)有生物活性使得它具有靶向结合活性；xiii)独立折叠的蛋白质或其一部分；xiv)是糖基化的蛋白质；xv)包括链内的二硫键；xvi)结合细胞因子；xvii)结合细胞因子，其中该细胞因子是TNFα；xviii)包括心房肽(ANP)、降血钙素、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、内皮素、艾塞那肽、抑胃肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、GLP-1或GLP-2的类似物、胰高糖素血管活性肠肽(GVIP)、胃饥饿素、缩氨酸YY或分泌素或其一部分；ixx)包括序列HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG中的连续氨基酸段；xx)包括至少一个连续氨基酸段，其与抗体的Fab或Fab’的重链中存在的连续氨基酸段相同；xxi)包括至少一个连续氨基酸段，其与抗体的Fab或Fab’的轻链中存在的连续氨基酸段相同；xxii)包括抗体的至少一个Fab或Fab’或该至少一个Fab或Fab’的一部分；xxiii)包括抗体的Fab-1或Fab’1或其一部分；xxiv)包括抗体的Fab-2或Fab’2或其一部分；xxv)包括抗体的两个Fab或Fab’手；xxvi)包括至少一个连续氨基酸段，该连续氨基酸段与单链抗体中存在的连续氨基酸段相同；或xxvii)包括至少一个连续氨基酸段，该连续氨基酸段与TNFα受体中存在的连续氨基酸段相同。13.一种化合物，其具有结构：L-Ra-B-----Z其中z是化合物的蛋白成分，该蛋白成分包括一个或多个多肽，其中该一个或多个多肽中的至少一个包括连续氨基酸，该连续氨基酸(i)与抗体的Fc区域的链中存在的连续氨基酸段相同；(ii)结合到Fc受体；以及(iii)在它们的N末端具有半胱氨酸或硒代半胱氨酸；其中B是连接Ra和C的化学结构；其中B和Z之间的虚线代表肽连接；其中L选自由以下组成的群组：-N3、炔烃、基团，其中R5是烷基或芳基，基团、四嗪和反式环辛烯；以及其中Ra是键或有机结构，该有机结构包括或由以下组成：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多部分的链，其中每个部分独立地选自由以下组成的群组：[PEG(y)]z、聚二醇、聚氧烷基化多...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·J·卡鹏，
申请(专利权)人：丹尼尔·J·卡鹏，
类型：发明
国别省市：美国;US
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