【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及肿瘤特异性的肽-药物偶联物和包含所述偶联物的药物组合物。本专利技术还涉及此类偶联物和组合物作为抗肿瘤剂用于哺乳动物,特别是人的癌症治疗的用途。背景和相关技术与正常细胞相比,癌细胞常常过表达某些蛋白酶。这促进了对于靶向癌细胞的努力,通过将细胞毒性治疗剂与被肿瘤蛋白酶裂解的肽连接,以在癌细胞附近或内部释放细胞毒性药物同时不伤害或基本上不影响正常细胞。美国专利号6,214,345公开了包括自切除接头并且在肿瘤的部位处选择性活化的肿瘤特异性肽-药物偶联物,其中所述药物可以是丝裂霉素或阿霉素,并且自切除接头是对-氨基苄醇。表达天冬酰胺酶的细胞为肽-药物偶联物方法制造有吸引力的靶标,这是因为许多肿瘤过表达这些蛋白酶。一种这样的天冬酰胺酶,豆荚蛋白(legumain)在这方面吸引了特别的注意(Wu等人,CancerResearch2006;66:970-980;Liu等人,CancerResearch2003;63:2957–2964;Bajjuri等人,ChemMedChem.2011;6:.doi:10.1002/cmdc.201000478;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3549592/pdf/nihm54-59s-340268.pdf.)。丝裂霉素、阿霉素和喜树碱作为用于肽-药物偶联疗法的药物引已起了注意。美国专利号7,608,591;美国公开申请20110300147;美国公开申请20090175873;以及美国专利号8,314,060公开了用包含阿霉素的药物来靶向豆荚蛋白的肽- ...
【技术保护点】
一种式I的肽‑药物偶联物:R‑Y‑Z‑Asn‑接头‑D(式I)其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L‑或D‑氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对‑氨基苄基氨基甲酰基部分或对‑氨基苄基碳酸酯部分;D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9‑氨基‑喜树碱、N8‑乙酰基亚精胺、1‑(2‑氯乙基)‑1,2‑二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉‑阿霉素、正‑(5,5‑二乙酰氧基‑戊基)阿霉素及其衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.03 US 62/007,1591.一种式I的肽-药物偶联物:R-Y-Z-Asn-接头-D(式I)其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分或对-氨基苄基碳酸酯部分;D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物。2.如权利要求1所述的肽-药物偶联物,其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分;并且D是抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由丝裂霉素和阿霉素组成的组。3.如权利要求1所述的肽药物偶联物,其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基碳酸酯部分;并且D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,并且其中所述药物是喜树碱。4.一种式II的肽-药物偶联物:D’-接头-Asn-Z-Y-R’-Y-Z-Asn-接头-D(式II)其中D和D’是彼此相同、不同的细胞毒性药物部分,并且独立地选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物;接头是对-氨基苄基碳酸酯部分或对-氨基苄基碳酸酯部分,其中所述接头可以是相同或不同的;R’包括选自由以下组成的组的取代基:i)选自由任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代的来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基组成的组的双官能团,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及...
【专利技术属性】
技术研发人员:储少嵩,
申请(专利权)人:江苏佳瑞生物技术有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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