肽‑药物偶联物制造技术

技术编号:14694377 阅读:150 留言:0更新日期:2017-02-23 17:47
公开了包括对‑氨基苄基氨基甲酰基或对‑氨基苯甲酰基碳酸酯自切除接头的肽‑药物偶联物。所述肽‑药物偶联物包括可以被细胞蛋白酶裂解的肽部分,其与自切除接头结合,所述接头与细胞毒性药物部分结合。在所述肽部分裂解时,所述接头自切除,释放为活性形式的所述细胞毒性药物。还公开了所述肽药物偶联物每个偶联物包括两个细胞毒性药物分子的二聚结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及肿瘤特异性的肽-药物偶联物和包含所述偶联物的药物组合物。本专利技术还涉及此类偶联物和组合物作为抗肿瘤剂用于哺乳动物,特别是人的癌症治疗的用途。背景和相关技术与正常细胞相比,癌细胞常常过表达某些蛋白酶。这促进了对于靶向癌细胞的努力,通过将细胞毒性治疗剂与被肿瘤蛋白酶裂解的肽连接,以在癌细胞附近或内部释放细胞毒性药物同时不伤害或基本上不影响正常细胞。美国专利号6,214,345公开了包括自切除接头并且在肿瘤的部位处选择性活化的肿瘤特异性肽-药物偶联物,其中所述药物可以是丝裂霉素或阿霉素,并且自切除接头是对-氨基苄醇。表达天冬酰胺酶的细胞为肽-药物偶联物方法制造有吸引力的靶标,这是因为许多肿瘤过表达这些蛋白酶。一种这样的天冬酰胺酶,豆荚蛋白(legumain)在这方面吸引了特别的注意(Wu等人,CancerResearch2006;66:970-980;Liu等人,CancerResearch2003;63:2957–2964;Bajjuri等人,ChemMedChem.2011;6:.doi:10.1002/cmdc.201000478;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3549592/pdf/nihm54-59s-340268.pdf.)。丝裂霉素、阿霉素和喜树碱作为用于肽-药物偶联疗法的药物引已起了注意。美国专利号7,608,591;美国公开申请20110300147;美国公开申请20090175873;以及美国专利号8,314,060公开了用包含阿霉素的药物来靶向豆荚蛋白的肽-药物偶联物的实例。上述参考文献中的每个的全文以引用方式并入本文。这些先前的方法通常涉及药物部分的化学修饰,其可能不利地影响药物的功效。肽直接(通过C-末端羧基基团)与丝裂霉素的氮丙啶N原子偶联产生仲酰胺,其是通常不受蛋白酶攻击的官能团。此外,对于丝裂霉素的研究表明NH基团在氮丙啶环中对生物活性的作用。因此,存在对于将诸如丝裂霉素的抗肿瘤药物靶向表达豆荚蛋白和其他天冬酰胺酶的肿瘤细胞的改进偶联物的需要。附图简述图1是显示当暴露于人血浆时Nα-琥珀酰胺酸-Ala-Ala-Asn-PABC-丝裂霉素[本文的缀合物8]的衰变速率作为时间的函数的图。图2是显示在施用Nα-琥珀酰胺酸-Ala-Ala-Asn-PABC-丝裂霉素后Balb/c小鼠的体重作为时间的函数的图。图3是显示在施用Nα-琥珀酰胺酸-Ala-Ala-Asn-PABC-丝裂霉素后Balb/c小鼠中的皮下CT-26同系结肠癌模型的肿瘤生长曲线的图。
技术实现思路
本专利技术的某些实施方案是肽-药物偶联物。此类偶联物一般包括:1)可以被细胞蛋白酶裂解的肽部分,其结合2)自切除接头,特别是对-氨基苄基氨基甲酰基或对-氨基苄基碳酸酯部分,其接着结合3)细胞毒性药物部分。在这些实施方案中,接头部分附接到天冬酰胺残基,在所述位置发生蛋白水解裂解。在特定实施方案中,肽-药物偶联物具有下式1的结构:R-Y-Z-Asn-接头-D(式I)其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分或对-氨基苄基碳酸酯部分;D是结合到接头部分的抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素(anguidine)、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物。在式I的特定实施方案中:R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分;D是抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由丝裂霉素和阿霉素组成的组。在式I的其他特定实施方案中:R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基碳酸酯部分;并且D是结合到接头部分的抗肿瘤药物部分,并且其中所述药物是喜树碱。在仍然进一步的实施方案中,本专利技术包括式II所示的式的二聚肽-药物偶联物:D’-接头-Asn-Z-Y-R’-Y-Z-Asn-接头-D(式II)其中D和D’是彼此相同、不同的细胞毒性药物部分,并且独立地选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物;接头是对-氨基苄基氨基甲酸酯部分或对-氨基苄基碳酸酯部分,其中所述接头可以是相同或不同的;R’包括选自由以下组成的组的取代基:i)选自由任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代的来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基组成的组的双官能团,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;并且Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;并且Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基。如将理解的,式II的偶联物基本上是式I的偶联物的二聚体形式,其可以使每个偶联物的两个细胞毒性药物分子靶向靶细胞或组织。在进一步的实施方案中,本专利技术包括一种药物组合物,其在至少一种药学上可接受的载体中包含至少一种式I或式II的肽-药物偶联物。在仍然进一步的实施方案中,本专利技术包括一种治疗哺乳动物(其本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种式I的肽‑药物偶联物:R‑Y‑Z‑Asn‑接头‑D(式I)其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L‑或D‑氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对‑氨基苄基氨基甲酰基部分或对‑氨基苄基碳酸酯部分;D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9‑氨基‑喜树碱、N8‑乙酰基亚精胺、1‑(2‑氯乙基)‑1,2‑二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉‑阿霉素、正‑(5,5‑二乙酰氧基‑戊基)阿霉素及其衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.03 US 62/007,1591.一种式I的肽-药物偶联物:R-Y-Z-Asn-接头-D(式I)其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分或对-氨基苄基碳酸酯部分;D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物。2.如权利要求1所述的肽-药物偶联物,其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基氨基甲酰基部分;并且D是抗肿瘤药物部分,其中所述药物选自由丝裂霉素和阿霉素组成的组。3.如权利要求1所述的肽药物偶联物,其中R包括选自由以下组成的组的取代基:i)来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基,其任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及iii)分子量为400至约40,000的聚乙二醇;Y是选自由Ala、Thr、Ser、Leu、Arg、Pro、Val、Tyr、Phe组成的组的氨基酸残基;Z是选自由Ala、Thr、Asn和Pro组成的组的氨基酸残基;Asn是天冬酰胺残基;接头是对-氨基苄基碳酸酯部分;并且D是结合到所述接头部分的抗肿瘤药物部分,并且其中所述药物是喜树碱。4.一种式II的肽-药物偶联物:D’-接头-Asn-Z-Y-R’-Y-Z-Asn-接头-D(式II)其中D和D’是彼此相同、不同的细胞毒性药物部分,并且独立地选自由以下组成的组:丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基-喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、正-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素及其衍生物;接头是对-氨基苄基碳酸酯部分或对-氨基苄基碳酸酯部分,其中所述接头可以是相同或不同的;R’包括选自由以下组成的组的取代基:i)选自由任选地被1至约5个羟基、胺基、羧基、磺酸基或磷酰基取代的来源于C1至约C20直链、支链或脂环族羧酸的酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磷酰基或烷基组成的组的双官能团,ii)具有1至约50个L-或D-氨基酸残基的肽,以及...

【专利技术属性】
技术研发人员:储少嵩
申请(专利权)人:江苏佳瑞生物技术有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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