烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法技术

本文公开的部分是烟曲霉素醇(fumigillol)化合物和用于治疗医学障碍比如肥胖的方法。提供药物组合物和制备烟曲霉素醇化合物的方法。所述化合物被预期具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性。

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
据报告全世界有超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖就影响超过9千万人。在美国超过20岁的人群中有25％在临床上视为肥胖。在超重或肥胖带来各种问题(例如活动受限、不适合狭小空间比如剧院或飞行器坐位、社交困难等)的同时，这些状况尤其是临床肥胖还影响健康的其它方面，即与超重或肥胖有关的、被超重或肥胖恶化的或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康条件。在美国肥胖相关性病症的估计死亡率超过300,000例/年(O’Brien等人AmerJSurgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science，280：1371)。对超重或肥胖不存在治愈性的治疗。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法，比如5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂酶抑制剂或手术比如胃间隔或胃捆扎，已显示提供低效的短期益处或显著复发率并且还进一步显示对患者的有害副作用。MetAP2编码至少部分通过从一些新翻译的蛋白质酶促除去氨基末端甲硫氨酸残基起作用的蛋白质，比如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Warder等人(2008)JProteomeRes7:4807)。历史上，增加的MetAP2基因表达已与各种形式的癌建立关联。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定和已开发其在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)CancerRes.63:7861)和传染病比如微孢子虫病，利什曼病，和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。显著地，在肥胖和肥胖糖尿病性动物中的MetAP2活性抑制一部分通过增加脂肪氧化和一部分通过降低食品消耗导致体重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。所述MetAP2抑制剂还可以用于患过度肥胖和肥胖有关病症包括2型糖尿病、肝皮脂腺病和心血管疾病(经由例如改善胰岛素抗性、降低肝脂质含量和降低心脏工作负荷)的患者。因此，需要能调节MetAP2的化合物来进行肥胖和有关疾病以及有利地响应MetAP2调节剂治疗的其它病恙的治疗。专利技术概要本公开提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物，和它们作为药剂的用途，它们的制备方法，和含有它们单独或与其它试剂组合作为活性成分的药物组合物，以及提供它们作为药物的用途和/或制备在温血动物比如人类中抑制MetAP2活性的药物的用途。尤其是，本公开涉及用于治疗肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相关的病症的化合物。还提供药物组合物，包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体。例如，本文提供由式I或式Ia代表的化合物及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药：其中：是单键或双键；和A，X，m，n，R1和R2描述如下。在又一实施方式中，本文提供由下式代表的化合物：其中SP是7-12元碳环螺环或饱和杂环螺环，其具有一个或两个选自O、S(O)w、N或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任选在允许的碳上被一个或两取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；和Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。本文也提供药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物(例如式I化合物)和药学上可接受的赋形剂。本文预期治疗和/或控制肥胖的方法，包括向有需要的患者给药有效量的所公开的化合物(例如式I化合物)。在一种实施方式中，提供在有需要的患者中诱导体重减轻的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物(例如式I化合物)。在又一实施方式中，提供在有需要的患者中实质上预防体重增加的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物(例如式I化合物)。专利技术详述现更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本公开之前，将说明书、实施例和所附权利要求中所用的某些术语收集于此。这些定义应参考说明书其余部分进行阅读，并按照本领域技术人员的理解。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学的术语具有本领域技术人员一般理解的相同含义。定义\治疗\包括任何效果例如减少、降低、调节或消除，其引起病况、疾病、障碍等改善。术语\烯基\如本文所用是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支化的烃。示范性烯基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-4个碳原子的基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示范性烯基基团包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。术语\烷氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基团包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基基团，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示范性烷氧基基团包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基等。术语\烷氧基烷基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至第二直链或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于烷氧基烷基基团，其中烷基各自独立地含有1-6个碳原子，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-异丙氧基乙基等。术语\烷氧基羰基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至羰基基团(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧羰基基团包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基基团，本文称为C1-6烷氧羰基。示范性烷氧羰基基团包括但不限于甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。术语\烯氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烯基基团(烯基-O-)。示范性烯氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基基团的基团，本文称为C3-6烯氧基。示范性\烯氧基\基团包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。术语\炔氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的炔基基团(炔基-O)。示范性炔氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基基团的基团，本文称为C3-6炔氧基。示范性炔氧基基团包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。术语\烷基\如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括但不限于直链或支化的1-6，1-4或1-3个碳原子的烃，本文分别称为C1-6烷基，C1-4烷基和C1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等。术语\烷基羰基\如本文所用是指直链或支化的连接至羰基基团的烷基(烷基-C(O)-)。示范性烷基羰基基团包括但不限于1-6个原子的烷基羰基基团，本文称为C1-6烷基羰基基团。示范性烷基羰基基团包括但不限于乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基等。术语\炔基\如本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式I或式Ia代表的化合物：其中：是单键或双键；n是0或1；m是1或2；X是N或CRN；R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成4‑6元饱和碳环B或杂环B，其具有一个或两个选自O、S(O)w或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中环B任选在允许的碳上被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1‑2烷基和C1‑2烷氧基，其中C1‑2烷基和C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；环A可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1‑2烷基和C1‑2烷氧基，其中C1‑2烷基和C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；RN选自氢，卤素，羟基和C1‑6烷基；和Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1‑4烷基；其中C1‑4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。

【技术特征摘要】
1.由式I或式Ia代表的化合物：其中：是单键或双键；n是0或1；m是1或2；X是N或CRN；R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成4-6元饱和碳环B或杂环B，其具有一个或两个选自O、S(O)w或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中环B任选在允许的碳上被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；环A可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；RN选自氢，卤素，羟基和C1-6烷基；和Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。2.权利要求1的化合物，其中m是1。3.权利要求1的化合物，其中m是2。4.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是N。5.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是CH。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成具有一个氧的4、5或6-元饱和杂环B。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成具有一个NRa的4、5或6-元饱和杂环B。8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成4、5或6-元饱和碳环B。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物由式I代表。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中n是0和m是1。11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中n是1和m是2。12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物由式Ia代表。13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物由下式代表：14.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式代表：其中R11和R12各自独立地选自氢，卤素，羟基和甲基。15.下式代表的化合物：其中SP是7-12元碳环螺环或饱和杂环螺环，其具有一个或两个选自O、S(O)w、N或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任选在允许的碳上被一个或两取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·扎勒，Z·蔡，Z·吴，J·瓦特，
申请(专利权)人：扎夫根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US