冻融后形成药物纳米晶体的脂质体制造技术

一种用于配制脂质体的方法，所述脂质体包含表面活性剂和冷冻保护剂，其可被冷冻而具有长期稳定性，并且在融化后提供立即和持续的释放递送概况。公开了包含抗感染剂的特定脂质体制剂及其用于治疗呼吸道感染和其它身体状况的递送，以及与之联用的装置和制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及，例如，用于治疗由多种微生物或胞内病原体所致的呼吸道感染的药物组合物。具体而言，本专利技术涉及在冻融后具有改性的释放概况的制剂，其提供药物(例如抗感染剂)的即刻释放或持续释放。它们可通过多种方法递送。例如，这些制剂可通过吸入来递送，以治疗囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张、COPD，和胞内肺部感染，包括非结核分枝杆菌(NTM)，并且预防和治疗生物恐怖主义感染，尤其是通过吸入来传播的那些，例如炭疽、兔热病、肺炎性鼠疫、类鼻疽和Q热病。专利技术背景感染可由多种微生物所致。对于卫生保健团体而言，顽固的感染会产生大量后果，包括增加的治疗负担和成本，而对于患者而言则为更具侵袭性的治疗模式，以及严重疾病甚至死亡的可能性。如果存在一种改善的治疗模式，其能够提供预防性治疗来预防易感患者患上感染，并且提高已被微生物感染的患者中的根除速率或有效性，那么将会是有益的。具体而言，囊性纤维化(CF)是患者常患的顽固或固执呼吸道感染疾病的一个示例，包括绿脓假单胞菌(PA)。与复发的PA肺部感染相关的另一种疾病是非CF支气管扩张。COPD患者的一个亚组也遭受PA肺部感染，并且许多患有支气管扩张。高定殖速率和控制囊性纤维化(CF)患者中PA感染所遇到的难题需要寻求安全且有效的抗生素。当前，吸入型妥布霉素、粘菌素，或氨曲南是CF的标准治疗。目前尚未批准任何制剂用于治疗NTM感染患者或非CF支气管扩张患者。尽管阿奇霉素具有抗金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)，和肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的活性，其对于绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)，或其它革兰氏阴性非发酵菌而言没有直接抵抗活性(LodeH等，1996)。妥布霉素具有抵抗绿脓假单胞菌的活性；然而，在3个月后，对连续治疗的抗药分离株的患者数量从约10％增加至80％(SmithAL等，1989)，这已导致给药28天随后停歇28天的疗法的间歇给药方案。以连续方式递送抗感染性治疗，同时仍抑制抗药分离株出现的治疗方案的开发，可提供一种改进的治疗模式。值得注意的是，长期PA气道感染仍是CF患者发病率和死亡率的要因。当患者经历肺部恶化时，全身性抗铜绿假单胞菌治疗(通常由β-内酰胺和氨基糖苷类组成)的应用可能会导致临床上的改善和细菌负载的减少。然而感染的根除是极为罕见的。在CF气道中，PA初始时具有非粘液性表型，但最终产生粘液表多糖，并组织成生物膜，这表明气道感染已从急性进展到慢性。生物膜中的细菌生长极其缓慢，这归因于厌氧环境，并且固有地对抗微生物剂具有抗性，因为固着细胞的易感性比浮游生长的细胞低得多。已报道，生物膜细胞对抗细菌剂的抗性要高至少500倍(CostertonJW等，1995)。因此，向粘液表型的转换和生物膜的生成，通过保护细菌以使其免受宿主防御并且妨碍抗生素向细菌细胞的递送，使PA持久存在于具有长期感染的CF患者中。尽管已做出大量工作来改善对于患有CF的个体的护理与治疗，并且已经延长了平均寿命，但患有CF的人类的中值存活年龄仅延长至近40岁(CF基金会网站，2006)。众所周知，非结核分枝杆菌(NTM)的肺部感染也难以治疗。它们以多种形式存在于肺中，包括巨噬细胞内和生物膜内。抗生素特别难以触及这些位置。此外，NTM还可以处于静止(称为固着)或复制期，从而，有效的抗生素治疗将要靶向这两个时期。鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)候米瑟氏(hominissuis)亚种(后文称作鸟分枝杆菌(M.avium))和脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)的肺部感染是严重的医疗卫生问题，并且在目前的疗法中存在很大的限制。由非TB分枝杆菌(NTM)造成的肺部感染的发生率正在增长(Adjemian等，2012；Prevots等，2010)，尤其是因鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌所致(Inderlied等，1993)。美国有约80％的NTM与鸟分枝杆菌相关联(Adjemian等，2012；Prevots等，2010)。脓肿分枝杆菌，其在最具毒力的类型之中发病率排列第二(Prevots等，2010)。由这两种分枝杆菌所致的疾病在具有慢性肺部病症，例如，肺气肿、囊性纤维化和支气管扩张的患者中常见(Yeager和Raleigh，1973)。它们还可引起严重呼吸疾病，例如，支气管扩张(Fowler等，2006)。所述感染来自环境来源，并且对肺造成渐进性损害。现有治疗通常在功效上不理想，或与显著的副作用相关联。鸟分枝杆菌感染通常采用大环内酯(克拉霉素)或氮杂红霉素(阿奇霉素)联合乙胺丁醇和阿米卡星的全身疗法来治疗。口服或静脉(IV)喹诺酮，例如环丙沙星和莫西沙星，可与其它化合物联用(Yeager和Raleigh，1973)，但需要较高的胞内药物水平来实现最大功效。口服环丙沙星仅在与大环内酯或氨基糖苷联合给予时具有针对鸟分枝杆菌的临床功效(Shafran等1996；deLalla等，1992；Chiu等，1990)。体外和小鼠内研究表明，仅口服环丙沙星的受限活性与环丙沙星无法在感染位置处达到杀细菌浓度相关(Inderlied等，1989)；5μg/ml的最小抑制浓度(MIC)对比4μg/ml的临床血清C最大解释了实验模型和人类中有限的功效(Inderlied等，1989)。脓肿分枝杆菌常对克拉霉素具有抗性。需要施用静脉氨基糖甙类或亚胺培南，其通常是唯一可用的治疗可选方式，并且这些携载着严重副作用的可能，以及与静脉给予相关联的创伤和成本。有时也规定氯法齐明、利奈唑胺和头孢西丁，但用于静脉给予的毒性和/或需求限制了这些化合物的应用。因此，可用的疗法具有显著的缺陷，从而需要改良的方案。近期研究也显示，鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌感染均与显著的生物膜形成相关联(Bermudez等，2008；Carter等，2003)：在实验动物模型中，鸟分枝杆菌中与生物膜相关联的基因的删除对于细菌形成生物膜和造成肺部感染的能力具有影响(Yamazaki等，2006)。刻意释放雾或气溶胶形式的微生物剂造成了严重的生物恐怖主义威胁。希望能够获得更有效的方法来预防和治疗生物恐怖主义感染，尤其是可通过吸入传播的那些，例如炭疽、兔热病、肺炎性鼠疫、类鼻疽和Q热病。它们以可经融化以形成具有所需性质的药物的冷冻制剂形式储备将非常有吸引力。因此，对于抗感染剂的改良制剂，尤其是用于通过吸入给予的那些，存在持续的需求。本专利技术解决该需求。环丙沙星是氟喹诺酮抗生素，其经指示用于归因于PA的治疗下呼吸道感染，这在囊性纤维化患者中是常见的。环丙沙星是广谱的，并且，除了PA以外，它对于数种其它类型的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌也具有抵抗活性。其通过抑制拓扑异构酶II(DNA旋转酶)和拓扑异构酶IV来发挥最用，上述酶是细菌的复制、转录、修复和重组所需的酶。该作用机理与青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类、大环内酯类和四环素不同，因此，对于这些类别的药物具有抗性的细菌可能对环丙沙星易感。因此，已对氨基糖苷类妥布霉素发展出抗药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，所述制剂包含：脂质体，其中所述脂质体包含：脂质双层；和冷冻保护剂；药学活性药物的纳米晶体，其被所述脂质双层围绕，其中，所述纳米晶体的尺寸是200nm或更小。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 US 61/976,7291.一种制剂，所述制剂包含：脂质体，其中所述脂质体包含：脂质双层；和冷冻保护剂；药学活性药物的纳米晶体，其被所述脂质双层围绕，其中，所述纳米晶体的尺寸是200nm或更小。2.如权利要求1所述的制剂，其还包含：表面活性剂；并且其中，所述冷冻保护剂是多元醇。3.如权利要求2所述的制剂，其中，所述多元醇选自下组：海藻糖和蔗糖；并且其中，所述表面活性剂是非离子型去污剂。4.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其还包含：药学上可接受的运载体。5.如权利要求4所述的制剂，其还包含：溶解于所述运载体中的药学活性药物。6.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其还包含：液体形式的药学活性药物，其中，分散有所述脂质体。7.如权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中，所述药物是抗感染药物。8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述抗感染药物选自下组：喹诺酮、磺胺、氨基糖苷、四环素、对氨基苯甲酸、二氨基嘧啶、β-内酰胺、β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂、氯霉素、大环内酯、洁霉素、克林霉素、壮观霉素、多粘菌素B、粘菌素、万古霉素、杆菌肽、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、砜、氯法齐明，萨力多胺、多烯抗真菌剂、氟胞嘧啶、咪唑、三唑、灰黄霉素、特康唑、布康唑环吡司、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芳、特比萘芬及其组合；其中，所述脂质双层包含选自下组的脂质：脂肪酸；溶血脂质；鞘脂类；鞘磷脂；糖脂(glycolipid)；糖脂(glucolipid)；鞘糖脂；棕榈酸；硬脂酸；花生四烯酸；油酸；载有磺化的单糖、二糖、寡糖或多糖的脂质；具有醚和酯联脂肪酸的脂质、聚合的脂质、二乙酰磷酸酯、硬脂胺、心磷脂、磷脂、具有不对称酰基链的合成的磷脂；和具有共价结合的聚合物的脂质；和其中，所述脂质体包含选自下组的磷脂：磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸，及其混合物；其中，所述磷脂以与改性剂的共混物形式提供，所述改性剂选自下组：胆固醇、十八胺、硬脂酸、生育酚，及其混合物；并且其中，所述脂质体是单层的或多层的。9.如权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中，所述纳米晶体的尺寸是100纳米或更小；其中，所述脂质双层包含HSPC和胆固醇；所述冷冻保护剂选自下组：蔗糖和海藻糖；所述表面活性剂选自下组：聚山梨醇酯20和BRIJ30；且所述药物是环丙沙星。10.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中，脂质体包含以1:10-10:1(w/w)的比例，或优选1:1-5:1(w/w)的比例存在的多元醇和磷脂酰胆碱富含型磷脂；其中，所述纳米晶体的尺寸是50纳米-75纳米；其中，所述表面活性剂存在的量是0.01％-1％，或优选0.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·奇波拉，I·贡达，
申请(专利权)人：阿拉迪姆公司，
类型：发明
国别省市：美国;US