(S)‑1‑((2R,3R,4S,5S)‑5‑烯丙基‑3‑甲氧基‑4‑(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑3‑氨基丙‑2‑醇的结晶衍生物制造技术

公开了如下所示的式1化合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书所述。此外，公开了用于制备式1化合物的盐的方法和其中使用的中间体。式1化合物的盐可以用于制备软海绵素类似物，例如艾日布林。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年3月6日提交的专利技术名称为“(S)-1-((2R,3R,4S,5S)-5-烯丙基-3-甲氧基-4-(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇的结晶衍生物”的美国临时专利申请顺序号US61/948,875的利益和优先权。特别地将上述专利申请的内容的详细描述引入本文作为参考。领域本说明书涉及如本文公开的式1’的结晶盐、其制备方法及其用途。背景已经公开软海绵素(halinchondrin)类似物具有抗癌和抗有丝分裂活性(US6,214,865，将其引入本文作为参考)。具体而言，有报道称软海绵素B是有效的抗癌剂，其最初分离自海绵黑色软海绵(Halichondriaokadai)(US6,214,865；WO2005/118565A1和WO2009/124237A1，将其引入本文作为参考)。此外，已经将作为软海绵素B类似物的艾日布林(eribulin)报道为具有有效的抗癌特性(WO2009/124237A1，将其引入本文作为参考)。软海绵素B甲磺酸艾日布林(其中Ms＝CH3SO2-)所描述的合成方法(US6,214,865；WO2009/124237A1，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551和J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642，将其引入本文作为参考)涉及在组装所述大环之后在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。该方法可在引入对应于C1-C13和C14-C26片段的结构单元之后，在合成后期添加合成步骤。那些片段的合成是耗时且复杂的；并且该合成中的每一个额外步骤可能意味着增加了制备成本。此外，由于艾日布林的细胞毒性性质，氮的后期引入导致更多步骤，这可能需要特殊的安全防护，这可能限制产量并且还可增加制备活性药物成分(API)的成本。PCT公开号WO2013/097042和WO2013/142999(将其引入本文作为参考)公开了用于制备式1化合物的方法，该化合物相应于C27-C35片段艾日布林。式1化合物可以有助于减少大量与艾日布林制备相关的考虑。在制备艾日布林的过程中，艾日布林合成期间产生和使用的大量中间体可以作为液体存在，使得处理和储存具有挑战性。此外，这类液体中间体可能需要色谱纯化，而所述色谱纯化可以使得处理具有挑战性和在工业化规模上制备成为无效、昂贵和不期望的。本领域需要固体中间体，该固体中间体能用于制备软海绵素及其类似物，包括艾日布林的方法中。此外，本领域需要可以通过重结晶纯化的固体中间体，并且它们在环境条件下为固体化合物，这可以有助于处理这类化合物或可以有助于改善生产效率。此外，本领域需要制备这类中间体的方法。专利技术概述在一个方面，本说明书公开了式1’的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如本文所述。在另一个方面，本说明书公开了用于制备如本文公开的盐的方法。在另一个方面，本说明书公开了用于使如本文所公开的盐重结晶的方法。在另一个方面，本说明书公开了用于制备软海绵素类似物、包括艾日布林的方法，该方法包括使用如本文所公开的盐，或如本文公开的方法。示例性实施方案的描述如上所述，在一个方面，本说明书公开了式1’的盐，R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R10是H或醇保护基；R2是H或醇保护基；R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中R14是H或醇保护基；并且Ar是芳基；并且R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；并且HX是酸。在一个实施方案中，所述盐具有如式1a’中所示的立体化学构型：如本文所用的盐是指可以得自酸和碱的中和反应的离子化合物。本文公开的式1化合物通过将存在于分子中的氮取代基上的电子对提供给来自酸的质子作为碱起作用。本文所用的酸是指可以用作质子供体的物质，并且酸的水溶液具有小于7的pH。给质子酸的实例包括例如但不限于盐酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、O,O’-二-酰基-酒石酸、泛酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、糖精酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸(methanesulfonicacid)(也称作甲磺酸(mesylicacid)、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或双羟萘酸。使用上述关注的酸，可以形成式1’的盐，并且其中所述盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、O,O’-二-酰基-酒石酸、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonicacidsalt)(也称作甲磺酸盐(mesylicacidsalt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐(pamoicacidsalt)(双羟萘酸盐(pamoate))。本文所用的术语“烃”是指包含通常经由碳骨架连接的氢和碳，但是可以任选包含杂原子的基团。因此，对于本申请的目的，基团例如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及三氟甲基被认为是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、链烯基、炔基及其组合。本文所用的术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硅和硫。本文所用的术语“醇保护基”没有特别限制并且应该为本领域技术人员所知或可以确定的(参见，例如Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第四版；JohnWiley&Sons，Inc.：Hoboken,NewJersey，2007)。在一个实施方案中，例如但不限于，该保护基形成酯、醚，或是甲硅烷基-保护基。在进一步的实施方案中，例如但不限于，形成的酯是乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)。在另一个实施方案中，例如但不限于，形成的醚保护基是苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)等。在进一步的实施方案中，例如但不限于，形成的甲硅烷基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)。在另一个实施方案中，例如但不限于，醇保护基是酸-稳定的醇保护基(参见，例如Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版；JohnWiley&Sons,Inc.：Hoboken,New本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1’的盐：其中R1是‑CH2‑CH＝CR8R8’、‑CH2‑C(＝O)‑R9或‑CH2‑CH2‑O‑R10，其中R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R10是H或醇保护基；R2是H或醇保护基；R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；或者R2与R3和R4之一一起形成‑C(R12)(R13)‑，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R5和R6之一是H，并且另一个是‑CH2OR14或‑CH2SO2‑Ar，或者R5和R6一起形成＝CH‑SO2‑Ar，其中R14是H或醇保护基；并且Ar是芳基；并且R7是H、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；并且HX是酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.06 US 61/948,8751.式1’的盐：其中R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R10是H或醇保护基；R2是H或醇保护基；R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中R14是H或醇保护基；并且Ar是芳基；并且R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；并且HX是酸。2.权利要求1的盐，其中该盐具有如式1a’所示的立体化学构型：3.权利要求1或2的化合物，其中R1是-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3或-CH2-CH＝C(CH3)2。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是-CH2-CH＝CH2。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基羰基。6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基。7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2SO2-Ar。8.权利要求1-6任一项的化合物，其中R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2SO2-Ar，并且它们所连接的碳具有S-构型。9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R7是C1-3烷基。10.权利要求1-8任一项的化合物，其中R7是甲基。11.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonicacidsalt)(也称作甲磺酸盐(mesylicacidsalt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐(pamoicacidsalt)(双羟萘酸盐(pamoate))。12.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。13.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐或O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐。14.用于制备如权利要求1-13任一项中所定义的盐的方法，该方法包括：-将式1化合物溶于有机溶剂；和-向包含式1化合物的有机溶剂中加入给质子酸，形成如权利要求1-13任一项中所定义的盐，其中式1化合物是其中R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R10是H或醇保护基；R2是H或醇保护基；R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·E·S·索萨，R·奥拉普雷西奥，M·潘，
申请(专利权)人：阿方拉研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA