一种治疗癌症的复合物及其制剂和用途制造技术

本发明专利技术提供一种由青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药组成的复合物，该复合物可以用于治疗肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等癌症，副作用低，能够有效地提高对癌症的治疗效果，减少患者并发症的发生及发展。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于含有机有效成分的医药配制品领域，特别涉及一种治疗癌症的复合物及其制剂和用途。
技术介绍
癌症是威胁人类健康最重要的疾病之一，其发表率呈逐年上升的趋势。其中肺癌和乳腺癌是较为常见的恶性肿瘤。目前癌症的主要治疗手段为化疗。以上市的抗癌药物较多，包括烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素等，但是大多数药物由于毒性大，病人不耐受。随着科学技术的不断发展，生活方式的不断改变，癌症发病率和死亡率的不断上升，研究治疗癌症的药物迫在眉睫。青蒿素(Artemisinin)是从中草药黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)中分离的倍半萜内酯，具有良好的抗疟活性。青蒿素的抗疟作用是因其能与疟原虫内的血红素发生反应形成自由基，导致细胞死亡。但由于青蒿素的水溶性从，其应用收到了限制，再次基础上，研制出了蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素类抗疟药，以上药物治疗疟疾效果显著，副作用低。还有研究表明，青蒿素类抗疟药还可以用于治疗癌症，其可选择性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的作用较弱，与其他的化疗药不存在交叉耐药，并且其还能通过抑制谷胱甘肽转移酶的活性而逆转肿瘤细胞的多药耐药性。氨基喹啉类抗疟药是以氨基侧链异喹啉化合物为基本结构，将奎宁的碱性侧链引入4-氨基喹啉中，获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物，其中活性最强的为氯喹(Chloroquine)。氯喹进入疟原虫体后，其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时，发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹(Primaquine)，其在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽(GSH)转变为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ(NADP)，而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。为了提高癌症的治愈率，现有技术长采用联合用药的方法治疗肿瘤，并且公开了许多治疗癌症的复合物，例如CN101940569公开的含有索拉菲尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物，主要用于治疗肺癌、肝癌等癌症；CN101380325公开的青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物，该组合物主要用于治疗乳腺癌和肺腺癌等癌症；陈卫强等(双氢青蒿素和顺铂对人肺腺癌A549细胞及其耐顺铂细胞株A549/CDDP的体外作用，中国临床康复，2005.43)公开的用于治疗人肺腺癌的双氢青蒿素和顺铂组成的复合物；WO200213826公开的抗疟疾药物氯喹宁、伯氨喹等与抗癌剂顺铂和对柔比星的组合物，该组合物对少数细胞系可产生更好的抑癌功效；又如：CN101920015公开的安维汀和氯喹组成的治疗癌症的药物组合物，等。现有技术公开了许多包含抗疟药的用于治疗癌症的复合物，但是现有技术并没有公开过由青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药组成的复合物，也没未公开过该复合物的治疗用途。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种由青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药组成的治疗癌症的复合物及其制剂和制备方法。本专利技术提供一种治疗癌症的复合物，其中，该复合物包括青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药，所述青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为0.1-100:0.1-100。进一步的改进，青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为1-6:1-15。优选地，青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为5:12，或1.25:12，或5:6，或4:1。进一步的改进，所述青蒿素类抗疟药为青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素或蒿乙醚。进一步的改进，所述氨基喹啉类抗疟药选自氯喹、磷酸氯喹、哌喹、伯氨喹或磷酸伯氨喹。进一步的改进，所述青蒿素类抗疟药为青蒿素，所述氨基喹啉类抗疟药为氯喹。本专利技术另一方面提供一种制剂，该制剂选择片剂、胶囊剂、颗粒剂等。进一步的改进，本专利技术提供的制剂还包括药用载体。进一步的改进，本专利技术的制剂优选为片剂，该片剂为由缓释层和速释层组成的双层片剂，所述缓释层由重量份数为1-15份的氨基喹啉类抗疟药和15-50份的赋形剂制备而成；所述速释层由重量份数为1-6份的青蒿素类抗疟药和4-20份的辅料制备而成。进一步的改进，赋形剂包括乳酸十六烷基甘油酯、苯乙烯马来酸酐共聚物、麦芽糊精、微晶纤维素和月桂酰肌氨酸钠；辅料包括胆固醇棕榈酸酯、预凝胶淀粉、淀粉甘醇酸钠、胶态二氧化硅和胆酸钠。优选地，所述片剂各成分的重量份如下：缓释层：速释层：优选地，所述片剂各成分的重量份如下：缓释层：速释层：进一步的改进，本专利技术提供的赋形剂中的乳酸十六烷基甘油酯、苯乙烯马来酸酐共聚物和麦芽糊精与氨基喹啉类抗疟药形成微球，提供了氨基喹啉类抗疟药的溶解度，同时起到缓释的效果；月桂酰肌氨酸钠不但起到粘合剂和润滑剂的作用，同时还与微晶纤维素起到崩解剂的作用；辅料中的胆固醇棕榈酸酯和预凝胶淀粉起到稀释剂的作用，同时还起到提高青蒿素溶解度，促进其吸收的作用；淀粉甘醇酸钠和胆酸钠共同发挥崩解剂的作用，使得速释层的崩解时限低于10s。本专利技术另一方面提供了微球的制备方法，该制备方法包括如下步骤：将氨基喹啉类抗疟药和苯乙烯马来酸酐共聚物，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将乳酸十六烷基甘油酯和麦芽糊精加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15-25μm的微球。本专利技术进一步提供了片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：1)制备微球；2)将微球与微晶纤维素和月桂酰肌氨酸钠混合均匀，干法制粒，即得颗粒；3)将青蒿素类抗疟药与胆固醇棕榈酸酯和预凝胶淀粉混合均匀，制得混合粉，用超微粉碎法将混合粉粉碎，制得粒径d0.9为10-25μm的微粉化物；将微粉化物与淀粉甘醇酸钠、胆酸钠和胶态二氧化硅混合均匀，干法制粒，制得颗粒；4)将步骤2)制得的颗粒和步骤3)制得的颗粒置于双层压片机中，制得片剂。本专利技术另一方面提供了复合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。进一步的改进，癌症为肺癌、乳腺癌或黑色素瘤等。本专利技术复合物中的青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药可以先后使用也可以同时使用。本专利技术的有益效果在于，本专利技术提供一种由青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药组成的复合物，该复合物可以用于治疗肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等癌症，副作用低，能够有效地提高对癌症的治疗效果，减少患者并发症的发生及发展。附图说明图1为本专利技术提供的复合物对肺腺癌细胞株H460的抑制作用；图2为本专利技术提供的复合物对肺癌细胞株H1437的抑制作用；图3为本专利技术提供的复合物对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用；图4为本专利技术提供的复合物对乳腺癌细胞株T47D的抑制作用；图5为本专利技术提供的复合物对黑色素瘤细胞株B16F10的抑制作用；图6为各复合物对肺腺癌细胞株H460的抑制作用；图7为各复合物对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用；图8为各复合物对黑色素瘤细胞株B16F10的抑制作用；图9两组小鼠的存活率曲线图；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的复合物，其特征在于，所述复合物包括青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药，所述青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为0.1‑100:0.1‑100。

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症的复合物，其特征在于，所述复合物包括青蒿素类抗疟药和氨基喹啉类抗疟药，所述青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为0.1-100:0.1-100。2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述青蒿素类抗疟药与氨基喹啉类抗疟药的摩尔比为1-6:1-15。3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述青蒿素类抗疟药为青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素或蒿乙醚。4.如权利要求3所述的复合物，其特征在于，所述氨基喹啉类抗疟药选自氯喹、磷酸氯喹、哌喹、伯氨喹或磷酸伯氨喹。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶栓，
申请(专利权)人：宁国市厚普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34