铁调素模拟肽及其用途制造技术

本文描述了可用于治疗受试者与铁调素活性相关的疾病的化合物和方法，该疾病诸如但不限于铁代谢、β地中海贫血、血色素沉着、铁过载性贫血、酒精性肝脏疾病或慢性丙型肝炎的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用该申请要求2014年4月7日递交的美国临时申请号61/976,489和2014年12月1日递交的美国临时申请号62/085,817的优先权,这些申请分别通过引用的方式全部结合于本文中。
技术介绍
铁调素(肝脏所产生的一种肽激素)是铁代谢的调节器并且控制将铁从铁储备或饮食传递至红细胞，用于结合至人或其他哺乳动物的血红蛋白中。铁调素通过结合至铁出口通道铁转运蛋白并使其内化和降解来发挥作用。当铁调素从细胞表面去除铁转运蛋白时，防止了从体内细胞储备或肠内饮食内容转移铁。人类铁调素为25-氨基酸肽(Hep25)。参见Krause等人(2000)FEBSLett480：147-150和Park等人(2001)JBiolChem276：7806-7810,它们通过引用将全部内容结合于本文中，并且，例如针对Hep25的序列。铁调素的生物活性25-氨基酸形式的结构为具有形成4个二硫键的8个半胱氨酸的发夹结构，如Jordan等人(2009)JBiolChem284：24155-67所述,其通过引用将全部内容结合于本文中，并且例如，针对关于序列的结构和其他信息。已示出N端区要求铁调节功能，并且缺失5个N端氨基酸残基导致了铁调节功能丧失(Nemeth等人(2006)Blood107：328-33)。该发现已导致设计类药铁调素模拟肽(Preza等人ClinInvest.2011；121(12)：4880–4888)。因为铁缺乏或铁过量均导致疾病，所以为了维持生理可接受范围内的铁储备，铁调素水平变化。当铁调素水平异常低时，通过铁转运蛋白的铁转移相应地高。因此来自饮食的铁吸收未受限制，从而可能发生导致细胞损坏和器官衰竭的严重铁过载。相反，当铁调素水平异常高，对传递至发生红细胞的铁的限制能够导致红细胞生成的降低，从而最终导致贫血。铁调素模拟肽在多种不同血液学和新陈代谢疾病方面具有潜在的用途，在这些疾病中，铁调素水平异常低，包括铁过载性贫血和遗传性血色素沉着。铁过载性贫血(诸如β地中海贫血和骨髓增生异常综合征)的特点在于促成严重贫血并且还导致铁调素生产降低的无效红细胞生成的存在，引起严重的铁过载。来自铁过载的并发症为这些患者的发病率和死亡率的主要原因。铁调素缺乏为非输血患者的铁过载的主要原因，并且促成输血患者的铁过载。针对这些患者的铁过载的当前治疗为铁螯合，铁螯合非常恼人，有时无效并且伴有经常的副作用。此外，异常低铁调素水平与其他铁过载疾病诸如遗传性血色素沉着或慢性肝脏疾病相关联。遗传性血色素沉着(HH)是基因铁过载疾病，其主要由铁调素缺乏导致或由于铁调素阻抗非常罕见。这使得从饮食过度地吸收铁并且发展成铁过载。HH的临床表现可以包括肝脏疾病(肝硬化、肝细胞癌)、糖尿病以及心脏衰竭。当前，HH的唯一治疗是定期放血，其非常有效，但是对患者来说非常难以承受。铁调素模拟肽还可以用于调节疾病中红细胞生成的速率，其中，异常加速红细胞生成存在，诸如红细胞增多。使用铁调素模拟肽用于治疗这样的疾病需要化合物，这些化合物在给予(给药)之后在产生铁调素活性方面活性高，但是不够稳定和可溶到适当地针对给药而被配制。依然需要治疗这样的病症的化合物。本文所公开的实施方式满足这些需要和其他需要。
技术实现思路
本文所公开的实施方式提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的。在一些实施方式中，化合物为化合物2或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，化合物为化合物3或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，化合物为化合物4或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了具有化学式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H，-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3,R2和R3各自独立地为可选取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；R5为CR6R7、芳基或杂芳基；B不存在或形成5至7元环；以及q为0至6，其中，当R5芳基或杂芳基时则q为1并且B不存在；Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；R6和R7各自独立地为H、卤代基、可选取代C1-C3烷基或卤代烷基，条件是当R1为H，该化合物不是化合物1。在一些实施方式中，化合物为具有化学式II-A、II-B或II-C的化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H、-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3或-C(＝O)-Z3R2和R3各自独立地为可选取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰的或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；B不存在或形成5至7元环；以及Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；条件为当R1为H,化合物不是化合物1。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐具有化学式III-Aa的化学式，具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，化合物为具有化学式IV的化合物或其药学上可接受的盐：其中，羰基与6元环在Ca、Cb或Cc处形成键，并且具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，化合物为具有化学式V的化合物或其药学上可接受的盐：其中，羰基与5元环在Cd或Ce处形成键，并且具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为‑S‑Z1、‑Z2、‑SH、‑C(＝O)‑Z3或‑S‑C(＝O)‑Z3，其中：Z1为取代的或未取代的C1‑C18烷基或C1‑C18烯基，其中，所述C1‑C18烷基或C1‑C18烯基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1‑C18烷基或C1‑C18烯基，其中，所述C1‑C18烷基或C1‑C18烯基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1‑C18烷基或C1‑C18烯基，其中，所述C1‑C18烷基或C1‑C18烯基为支链或非支链的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.07 US 61/976,489;2014.12.01 US 62/085,8171.一种化学式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-S-Z1。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z1为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为Z2。5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z2为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-S-C(＝O)-Z3。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-C(＝O)-Z3。8.根据权利要求1、6或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z3为取代的或未取代的C1-C4烷基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有化合物2的化学式或其药学上可接受的盐：10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有化合物3的化学式或其药学上可接受的盐：11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有化合物4的化学式或其药学上可接受的盐：12.一种药物组合物，包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。13.一种治疗受试者的或有需要的受试者的铁代谢、β地中海贫血、血色素沉着、铁过载性贫血、酒精性肝脏疾病或慢性丙型肝炎的疾病的方法，包括向所述有需要的受试者给予根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。14.一种治疗受试者的铁代谢、β地中海贫血、血色素沉着、铁过载性贫血、酒精性肝脏疾病或慢性丙型肝炎的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求12所述的药物组合物。15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐被给予所述受试者并且被转换为化合物1的化合物或其药学上可接受的盐，16.一种具有化学式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H、-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，R2和R3各自独立地为可选取代的C4-C7烷基，D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸，其中胍基被修饰或被取代的修饰的精氨酸，正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；R5为CR6R7、芳基或杂芳基；B不存在或形成5至7元环；以及q为0至6,其中，当R5为芳基或杂芳基则q为1并且B不存在；Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中所述C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中所述C1-C18烷基为支链或非支链的；R6和R7各自独立地为H、卤代基、可选取代的C1-C3烷基或卤代烷基，条件是当R1为H，所述化合物不是化合物1。17.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为具有化学式II-A、II-B或II-C的化合物：18.根据权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为H、-S-Z1或-C(＝O)-Z3。19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z1为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z3为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。21.一种具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H、-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3或-C(＝O)-Z3R2和R3各自独立地为可选取代的C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、其中胍基被修饰或被取代的修饰的精氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；B不存在或形成5至7元环；以及Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基为支链或非支链的；条件是当R1为H时，所述化合物不是化合物1。22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有化学式III-A的化学式：23.根据权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为CR6R7。24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7为H。25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为H并且R7为卤代基、可选替代的C1-C3烷基或卤代烷基。26.根据权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为芳基或杂芳基。27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为苯基。28.根据权利要求16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为29.根据权利要求16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为30.根据权利要求16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩·斯科特·玛鲁特卡，
申请(专利权)人：摩坚瑟生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US