用于治疗自身免疫性疾病的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗患有自身免疫性疾病如1型糖尿病的受试者的化合物及它们的联合。本发明专利技术提供了T细胞拮抗剂，所述T细胞拮抗剂在患有自身免疫性疾病特别是1型糖尿病的受试者中顺次地或同时地与细胞因子CXCL10拮抗剂联合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于预防或治疗患有自身免疫性疾病如1型糖尿病的受试者的化合物及它们的联合。本专利技术提供了T细胞拮抗剂，所述T细胞拮抗剂在患有自身免疫性疾病特别是1型糖尿病的受试者中顺次地或同时地与细胞因子CXCL10拮抗剂联合使用。描述1型糖尿病是一种导致免疫系统对胰腺中的朗格汉斯胰岛(Langerhansislet)的胰岛素生成性β细胞的破坏的重度自身免疫性病症。没有胰岛素的不断补充，患有1型糖尿病的患者将由于对β细胞的破坏而形成高血糖症，所述高血糖症是一种以血浆中循环的过量的葡萄糖为特征的状况。在缺乏胰岛素补充的情况下，患者将最终死于毒性血液葡萄糖水平。破坏在几个月或几年里以亚临床进展，直至β细胞团降低到胰岛素浓度不再足以控制血浆葡萄糖水平的点。1型糖尿病一般在儿童或青少年中形成，并且直到最近是年龄30岁前诊断的最常见的形式；然而，它也可以在成年人中形成。即使在不断补充胰岛素下，经治疗的患者形成长期损伤，如血液循环的重度病症和眼盲。在患者的免疫系统开始破坏β细胞前，认为免疫抑制剂的施用预防或至少延迟疾病的进展。实例包括施用环孢菌素A，即一种免疫抑制剂，其已经明显停止对β细胞的破坏，但是其中毒性肾损害和其它副作用使它高度不适合于长期使用。CD3在T细胞上表达。最近已经在人中证明了用针对CD3的抗体短期治疗新发作的1型糖尿病患者能够减弱对β细胞的进一步破坏，从而促进患者的血糖控制改善。最后，这在糖尿病后期并发症的形成方面给患者更好的预后。抗CD3抗体(包括替利珠单抗(teplizumab)和奥昔珠单抗(otelixizumab))可以在新诊断的1型糖尿病患者中维持胰岛素生成(如通过持续的C肽生成证明)。然而，在2011年，用奥昔珠单抗和替利珠单抗的III期研究都无法显示临床效力，可能是由于不足的给药日程表所致。一般地，CD3抗体的施用仅可延迟疾病进展，而无法长期防止β细胞破坏(KeymeulenB等,NEnglJMed2005)。抗CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)抑制B细胞，并且已经显示在诊断1型糖尿病后3个月激发C肽应答，但是这点的长期效果也尚未得到报告。目前，有几种可用于管理血液葡萄糖水平的疗法作为I型糖尿病的治疗，如定期胰岛素注射或自动胰岛素泵。此类疗法是患者体验得不愉快的，并且干扰日常生活。一种备选的1型糖尿病治疗是将从尸体供体胰腺分离的同种异体朗格汉斯胰岛输注到门静脉中。此方法称为埃德蒙顿(Edmonton)方案。此方法的缺点在于它是相当低效的，因为约80％的移植的胰岛在输注后几天内死亡。此外，胰岛素不依赖性通常不能长期持续，通常小于半数的经治疗的患者在治疗后1年是不依赖于胰岛素的。埃德蒙顿方案的另一个缺点是一名患者的治疗需要多个(优选三个)供体胰腺。这加重已经存在的器官供体缺乏。因此，直至今日，没有提供长期疾病控制的可用的1型糖尿病疗法。虽然许多治疗联合可能是理论上能想到的，但是至今，现有技术中无联合治疗(特别是包括免疫抑制剂)产生令人满意的结果。对于熟练技术人员，设计针对疾病的可以比目前的治疗选项提供可测量的优点的疗法仍然是一项挑战。因此，本专利技术寻求提供治疗自身免疫性疾病，如1型糖尿病的新型治疗方法。在第一方面中，上述问题通过用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的T细胞拮抗剂解决，其中额外用C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂治疗所述受试者。C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)是一种结合受体CXCR3的趋化因子，并且其指导携带CXCR3的细胞的迁移，包括天然杀伤(NK)细胞和活化的T细胞的迁移。通常，NK细胞和T细胞的一个作用是帮助病毒的清除，或是通过直接裂解病毒感染的细胞，或是经由可溶性介质如IFN-γ的释放来抑制病毒的复制。CXCL10又称为干扰素γ诱导性蛋白10(IP-10)。名称CXCL10和IP-10代表相同的蛋白质。现在，本专利技术提供一种联合疗法，该联合疗法旨在消减或抑制患有1型糖尿病的受试者中的T细胞，例如通过与施用细胞因子CXCL10拮抗剂联合施用抗CD3抗体。令人惊讶地，证明了本专利技术的联合疗法在经过长时间以后比单独的任一种治疗有效得多。因此，使用T细胞拮抗剂与CXCL10拮抗剂的联合方法提供了用于预防受试者自身的免疫系统对β细胞的破坏的新策略。本专利技术的联合的特殊优点包括本专利技术的两种化合物与它们单独使用时相比具有协同活性，因此1型糖尿病得以更好的治疗和长期抑制，该优点得到了所公开的实施例的支持。在一个优选的实施方案中，根据本专利技术的所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述T细胞拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用CXCL10拮抗剂的治疗。因此，本实施方案涉及对患有自身免疫性疾病的受试者的特定组进行治疗，其中受试者正在用CXCL10拮抗剂进行治疗或者被指定用CXCL10拮抗剂进行治疗。CXCL10拮抗剂治疗可以在与T细胞拮抗剂治疗的相同时间段期间进行，或者备选在之前或之后完成。后者可以是优选的，以避免负面效应的叠加。技术人员理解的是，当本专利技术的T细胞拮抗剂和本专利技术的CXCL10拮抗剂的生理学效应重叠，或者在需要此类治疗的受试者中联合时，创造性的效果得以实现。并不是刻意需要以这两种作用剂的混合物的形式来施用该联合。由于在某种疗法中施用最后一剂药物后，通常由药物诱导的生理学效应不会立即消失，而是在施用后会持续有效并且随时间缓慢降低。因此，在顺次的治疗周期中使用本专利技术的拮抗剂而不是同时使用本专利技术的拮抗剂，医学从业人员仍可以实现这两种拮抗剂的临床效果的联合。因此，顺次施用方案落入根据本专利技术的联合疗法的意义下。因此，在本专利技术的一个优选的实施方案中，本专利技术的所述预防或治疗包括所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂的同时或顺次施用。在本专利技术的另一个方面中，此问题通过用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂来解决，其中所述受试者额外用T细胞拮抗剂治疗。在此方面中，一个优选的实施方案涉及在预防或治疗中的用途，所述用途包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述CXCL10拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用T细胞拮抗剂的治疗。相应地，对本专利技术的T细胞拮抗剂所说的上述内容适用于本专利技术的CXCL10拮抗剂。因此，也在此方面中，本专利技术的一个优选的实施方案涉及CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述CXCL10拮抗剂和所述T细胞拮抗剂。然后，本专利技术的第三个方面涉及同时或顺次用于预防或治疗自身免疫性疾病的联合，所述联合包含(i)T细胞拮抗剂和(ii)C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂。术语“联合”在本文中意指配制剂中的两种活性成分(拮抗剂)的联合或者在治疗性处理中彼此以特定的时间间隔施用的活性物质的单个配制剂的联合。因此，术语“联合”应当包括共施用两种拮抗剂的临床现实，就像它在本专利技术的上下文中描述一样。共施用：在本申请的背景中，两种化合物的共施用定义为在一年内对患者施用两种化合物，包括分开施用两种各含有化合物之一的药物、以及同时施用，无论两种化合物在一种配制剂中联合与否或者无论它们在两种分开的配制剂中与否。本专利技术的优选的实施方案涉及上述用途的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的T细胞拮抗剂，其中额外用C‑X‑C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂治疗所述受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的T细胞拮抗剂，其中额外用C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂治疗所述受试者。2.根据权利要求1使用的所述T细胞拮抗剂，其中所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述T细胞拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用CXCL10拮抗剂的治疗。3.根据权利要求1或2使用的所述T细胞拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂。4.一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂，其中额外用T细胞拮抗剂治疗所述受试者。5.根据权利要求4使用的所述CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述CXCL10拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用T细胞拮抗剂的治疗。6.根据权利要求4或5使用的所述CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述CXCL10拮抗剂和所述T细胞拮抗剂。7.一种同时或顺次用于预防或治疗自身免疫性疾病的联合，所述联合包含(i)T细胞拮抗剂和(ii)C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂。8.根据权利要求7使用的所述联合，其中通过在所述预防或治疗期间对受试者顺次或同时施用而联合拮抗剂(i)和(ii)，优选地，其中在所述预防或治疗期间顺次施用所述拮抗剂。9.根据权利要求1至3中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据权利要求4至6中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据权利要求7或8使用的所述联合，其中所述拮抗剂选自由抑制性RNA、抑制性抗体、和/或小分子组成的化合物组。10.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述自身免疫性疾病是糖尿病，优选1型糖尿病。11.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述T细胞拮抗剂选自CD3拮抗剂、CD4拮抗剂、CD8拮抗剂、CD4和CD8拮抗剂的联合的组。12.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述T细胞拮抗剂是针对CD3的抗体。13.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔斯·克里斯汀，斯坦利·拉什，麦克尔·帕勒姆，
申请(专利权)人：弗劳恩霍夫应用研究促进协会，
类型：发明
国别省市：德国;DE