光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法，所述方法通过金属钯盐、手性双磷配体为催化剂，使用原料易得的芳基烯烃与甲酸苯酯或一氧化碳、苯酚反应，得到光活性2‑芳基丙酸苯酯，并通过水解或者胺解得到光活性2‑芳基丙酸及其衍生物。所述合成方法反应条件温和、步骤简便、便于操作，且得到的光活性2‑芳基丙酸及其衍生物，对映体过量值(ee值)最高可达到95％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学和药物化学领域，涉及一种非甾体抗炎化合物的合成，特别涉及光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。
技术介绍
具有光活性的2芳基丙酸苯酯及其衍生物是有机合成，精细化工，药物化学中一类非常重要的化合物，特别是其羧酸类衍生物，是一类运用广泛的非甾体抗炎药物。该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛。工业上该类化合物的合成一般包括，转位重排法，醇羰基化法异丁苯与乳酸衍生物反应，格式反应法等再通过拆分法得到。但这些方法大都存在步骤较长，使用了部分易燃易爆的溶剂和试剂，副反应较多，总收率不高等问题，并且拆分法丢弃了另一种构型的产物，造成了浪费。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。所述方法使用已经商品化的金属钯盐和手性双磷配体为催化剂，在温和条件下反应得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并进一步通过水解或酰胺化得到光活性2-芳基丙酸或其衍生物；所述反应过程操作简单、反应条件温和，适合工业放大生产。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在催化剂Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烃与甲酸苯酯或者与一氧化碳、苯酚发生氢羰基化反应，制得光活性2-芳基丙酸苯酯(4)。Ar选自邻、间、对位的任意一个位置由甲基、甲氧基、叔丁基、异丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氢原子中的一种取代苯基或6-甲氧基萘基或3，4-二甲基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将式(3)所示的芳基烯烃、甲酸苯酯、、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1.5-10:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，使得正己烷中溶质的浓度为0.5-5M，优选为1M；50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。所述芳基烯烃、甲酸苯酯、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩尔比优选为1:3:0.05:0.1。所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将芳基烯烃、苯酚、催化剂金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1：1-5：0.01-0.1：0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，使得正己烷中溶质的浓度为0.5-5M，优选为1M；然后充入一氧化碳气体使得反应器中压力为0.1-10MPa，在50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。所述芳基烯烃、溶剂正己烷、苯酚、催化剂金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩尔比优选为1:1.1:0.05:0.1。所述(R)-DTBM-SEGPHOS的绝对构型为左旋，结构式为：所述(S)-DTBM-SEGPHOS的绝对构型为右旋，结构式为：上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法还可以在步骤(1)之后增加步骤(2)：(2)步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯在浓度为2M的氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液的催化作用下水解，制得光活性2-芳基丙酸。所述步骤(2)的优选为：将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃和水按照体积比为6.7：1混合的混合溶液，使得混合溶液中光活性2-芳基丙酸苯酯的浓度为0.15M，0℃条件下，加入浓度为2M的氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液，水解反应，反应完成后向反应体系中加入过量的浓度为0.7M的硫代硫酸钠的水溶液和浓度为0.5M的碳酸氢钠的水溶液猝灭反应，用浓度为1M的盐酸水溶液调节反应液pH为酸性，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性2-芳基丙酸。所述步骤(2)中浓度为2M的氢氧化锂的水溶液与2-芳基丙酸苯酯的体积摩尔比为0.29mL/mmol；浓度为30wt％的过氧化氢水溶液与2-芳基丙酸苯酯的体积摩尔比为0.115mL/mmol。上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法还可以在步骤(1)之后增加步骤(3)：(3)将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于有机溶剂，25℃条件下，加入胺和乙酸反应，反应完成后分离得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。所述步骤(3)的优选为：将步骤(1)中合成的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃中，在25℃条件下，加入胺和乙酸，反应完成后旋干四氢呋喃，柱层析得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。所述光活性2-芳基丙酸苯酯、胺和乙酸的摩尔比为1：1：1到1：10：10；优选1：5：5。所述有机溶剂优选为四氢呋喃。所述胺为烷基或者芳基胺；优选为苄胺、丁胺或者二乙胺。有益效果：本专利技术通过金属钯盐、手性双磷配体为催化剂，使用原料易得的芳基烯烃与甲酸苯酯或一氧化碳、苯酚反应，得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并通过水解和胺解得到光活性2芳基丙酸及其衍生物。所述合成方法反应条件温和，步骤简便、便于操作，且得到的光活性2-芳基丙酸及其衍生物，对映体过量值(ee值)最高可达到95％。下面结合具体实施例对本专利技术进行详细描述。本专利技术的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1(R)-2-苯基丙酸苯酯(结构式4-a)的合成(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷，结构式为3-a的苯乙烯(0.5mmol,0.0521g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.0951g无色液体(R)-2-苯基丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-a)，收率84％，支链与直链比例为18:1，对映体过量95％，[α]D20＝-96.7(c0.58,CHCl3)HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。实施例2(R)-2-(对甲氧基苯基)丙酸苯酯(结构式4-b)(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-b的对甲氧基苯乙烯(0.5mmol,0.0671g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在催化剂Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM‑SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烃与甲酸苯酯或者与一氧化碳、苯酚发生氢羰基化反应，制得光活性2‑芳基丙酸苯酯(4)。Ar选自邻、间、对位的任意一个位置由甲基、甲氧基、叔丁基、异丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氢原子中的一种取代苯基或6‑甲氧基萘基或3，4‑二甲基苯基或3，5‑二(三氟甲基)苯基。

【技术特征摘要】
1.一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在催化剂Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烃与甲酸苯酯或者与一氧化碳、苯酚发生氢羰基化反应，制得光活性2-芳基丙酸苯酯(4)。Ar选自邻、间、对位的任意一个位置由甲基、甲氧基、叔丁基、异丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氢原子中的一种取代苯基或6-甲氧基萘基或3，4-二甲基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。2.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将式(3)所示的芳基烯烃、甲酸苯酯、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1.5-10:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷；50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。3.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将芳基烯烃、苯酚、Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1-5:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，然后充入一氧化碳气体使得反应器中压力为0.1-10MPa，在50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。4.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(1)之后增加步骤(2)：步骤(1)中制备的光活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：史一安，李京阜，常文举，任文龙，戴洁，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32