泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途制造技术

本发明专利技术涉及泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途。本发明专利技术涉及式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵和立体异构体，其中R1—R8按权利要求书中定义。本发明专利技术还涉及制备式（）化合物的中间体和方法。本发明专利技术还涉及式（）化合物作为药物的用途，特别是用于预防或治疗真菌感染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学，特别是前体药物和药物制剂。
技术介绍
泊沙康唑(Posaconazolc),分子式：C37H42F2N8O4。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。目前国外上市的剂型有口服混悬液、注射液、缓释片，其中注射液采用了磺丁基-β-环糊精来提高泊沙康唑的水溶性，同时也增加了副反应的发生率。环糊精类是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。泊沙康唑的每日维持计量严重限制真菌感染的有效治疗。这种服药日程导致临床人员较高的工作负荷，和更重要的是，差的患者依从性，因此增加了给予亚适量的可能性，最终导致出现抗性真菌株的出现。当患者的依从性是问题时，长效剂量的剂型是一个可能的解决方案，其中单次给药导致在延长的时期内持续释放药物。这种剂型简化了患者需要遵守的给药方案，因此降低了使用更精确给药方案时出现的不依从的可能性。这些剂型中的一种是贮库(depot)制剂，其能以各种途径给药，包括肌内注射。制备出贮库剂量注射剂，以提供从给药部位缓慢吸收药物，通常每次可在患者全身保持治疗水平数日或数周。贮库剂量注射剂是有代价的。注射的体积越大，注射就越疼痛；因此，要求尽可能将注射的体积最小化。本专利技术的一个目的是提供泊沙康唑衍生物和制剂，其在有效用于治疗哺乳动物(包括人)的浓度下在持续的时间期间内递送该药物。这些泊沙康唑形式和制剂必须是安全的，即具有最小的副作用并具有适当的药物动力学分布。本专利技术的一个目的是提供泊沙康唑衍生物和制剂，其相对于当前可利用的制剂能改善一或多种下列的药物动力学参数：较长的半衰期、增加分布容量、延长药物释放、持久的血浆浓度或较长的作用持续时间。本专利技术的一个目的是提供与当前可利用的剂型相比时为高负荷剂量的泊沙康唑衍生物和制剂。本专利技术的一个目的是提供泊沙康唑的化学稳定的衍生物。本专利技术的另一个目的是提供泊沙康唑的化学稳定制剂。本专利技术还有一个目的是提供泊沙康唑的可溶性衍生物。本专利技术的一个目的是将要给予的泊沙康唑的剂数最小化。本专利技术的一个目的是提供允许快速浓注的泊沙康唑衍生物或制剂。本专利技术的另一个目的是在患者中提供泊沙康唑的贮库。本专利技术的一个目的是提供避免疼痛给药的适当体积的泊沙康唑可注射制剂。本专利技术的一个目的是提供能降低抗性真菌株出现的泊沙康唑衍生物和制剂。本专利技术的一个目的是提供可增加细胞内泊沙康唑浓度的泊沙康唑衍生物和制剂。
技术实现思路
本专利技术人惊奇地发现某些具有令人关注的溶解度分布的泊沙康唑衍生物在某些亲脂性溶剂中呈现出有价值的高溶解度。特别是，本专利技术的某些泊沙康唑衍生物高度适合于脂类制剂和可注射贮库制剂。这些制剂甚至在给药后2个月内都呈现出有效的血浆浓度。另外，本专利技术以对患者和临床人员均方便给药的方式达到这种最终所要求的增加药物负荷和延长递送。本专利技术涉及一种式(I)化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体：（）其中：R1是氢或C1-6烷基；R2是甾烷基或选自下列的基团符号代表C2-6亚烷基；R3、R4和R5各自独立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R7各自独立是C1-6烷基。本专利技术还涉及制备式(I)化合物、其盐和立体化学异构形式的方法，并涉及这些制备方法中使用的中间体。本专利技术还涉及用作药物的式(I)化合物本身、其盐、N-氧化物、季胺和立体化学异构形式。本专利技术还涉及药用组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的本文特定的式(I)化合物。本专利技术进一步涉及以上提及的化合物、组合物和药用组合用于预防十三岁以上及患者侵袭性曲霉菌和念珠菌感染；治疗口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽部念珠菌病的药物。或者换句话表达，本专利技术涉及用于预防十三岁以上及患者侵袭性曲霉菌和念珠菌感染；治疗口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽部念珠菌病的化合物、组合物和药用组合物。类似地，本专利技术涉及一种用于预防十三岁以上及患者侵袭性曲霉菌和念珠菌感染；治疗口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽部念珠菌病的方法，通过给予需要其的患者有效量的本文所述的化合物、组合物和药用组合物。本专利技术还涉及一种改善泊沙康唑亲脂性或延长泊沙康唑释放或药理学活性的方法，该方法包括将泊沙康唑转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及式(VI)化学基团作为引入基团的用途(VI)其中R1和R2各自按以上定义；和波浪线(表示)代表与药物的氧原子的结合。本专利技术涉及一种式(I)化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体：（）其中：R1是氢或C1-6烷基；R2是甾烷基或选自下列的基团符号代表C2-6亚烷基；R3、R4和R5各自独立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R8各自独立是C1-6烷基。除另有说明，如上文和下文中所用时，采用下列定义。本文所用的作为基团或部分基团的“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。“C1-6烷基”包括C1-4烷基基团及其具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。C1-6烷基中关注的是C1-4烷基。作为基团或部分基团的“C6-18烷基”定义为具有6-18个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、4，8-二甲基十六烷基、4-乙基-11-甲基十五烷基、5-丁基十二烷基等。C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的全称。术语“C2-6亚烷基”定义与对应的“C2-6烷基”相同，但是是二价而非一价。这样，二价C2-6烷基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，如1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，2-丙二基或1，2-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基、1，3-丁二基或1，3-亚丁基、1，2-丁二基或1，2-亚丁基、1，5-戊二基或1，5-亚戊基、1，6-己二基或1，6-亚己基等，还包括亚烷基基团，如亚乙基、亚丙基等。术语“甾烷基”指甾类和甾醇基团二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（）化合物及其盐、N‑氧化物、季铵盐和立体异构体:（）其中：R1是氢或C1‑6烷基R2是甾烷基或选自下列的基团符号代表C2‑6亚烷基；R3、R4和R5各自独立是C6‑18烷基或甾烷基；R6、R7和R7各自独立是C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
1.式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵盐和立体异构体:（）其中：R1是氢或C1-6烷基R2是甾烷基或选自下列的基团符号代表C2-6亚烷基；R3、R4和R5各自独立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R7各自独立是C1-6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或选自下列的基团：。3.权利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或基团；该基团中R3是甾烷基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述甾烷基是胆甾烷基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是乙基。6.权利要求1-4中任一项的化合物的盐，其中R1是氢且所述的盐是一钠盐。7.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。8.权利要求7的药用组合物，其中该药用组合物静脉内、肌内、皮下、腹膜内、关节内、病灶内、心室内、经脊椎注射、经骨髓输液或经皮给予。9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作为药物。10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗真菌感染的药物的用途。11.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗真菌感染中。12.一种预防或治疗真菌感染的方法，其包括给予需要此种预防或治疗的患者有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。13.一种制备权利要求1-6中任一项的式（I）化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61