本发明专利技术的主要课题在于提供一种具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且作为例如与年龄相关的黄斑退行性改变等伴有血管新生或浮肿的疾病的治疗药有用的新型化合物。作为本发明专利技术，可以列举例如：下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐、以及包含这些化合物的药品。(式中，各符号如说明书中的记载所述。)上述炔基吲唑衍生物等可以以例如滴眼剂、注射剂等液体制剂的形式使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制作用的炔基吲唑衍生物、其在医药上允许的盐、以及它们的用途。
技术介绍
细胞和组织中的血管新生(血管形成)在发生、创伤愈合等过程中起到重要的作用，但已知病态的血管新生与糖尿病视网膜病等视网膜疾病、与年龄相关的黄斑退行性改变、肿瘤的形成、增殖或转移、慢性炎症、类风湿性关节炎等各种疾病或症状相关。作为参与血管新生的受体，已知血管内皮细胞生长因子(也称为血管内皮生长因子。以下，也称为“VEGF”)受体2等VEGF受体。VEGF受体是受体型酪氨酸激酶的1种，作为配体的VEGF与VEGF受体结合时，受体的酪氨酸激酶被激活而向细胞内传导信号。其结果是，例如，促进血管通透性的亢进、血管内皮细胞的增殖和迁移、诱导血管新生。VEGF受体2不仅与正常的身体的血管新生有关，而且还参与在上述疾病或症状中生成的病态的血管新生。因此，例如，通过抑制VEGF受体2酪氨酸激酶活性，能够抑制以该激酶为主要原因而引起的血管新生，对于伴有血管新生的上述疾病或症状的治疗是有效的。因此，为了预防或治疗伴有血管新生的疾病或症状，开发了各种VEGF受体2酪氨酸激酶抑制剂。专利文献1公开了一种抑制VEGF受体的蛋白激酶活性的吲唑化合物。例如，专利文献1的实施例33(a)中公开了下述式：[化学式1]所表示的化合物(6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑)(通用名：阿西替尼(axitinib))。专利文献2公开了一种作为蛋白激酶的调节剂和/或抑制剂有用的吲唑化合物、及用于制备其中间体的方法。例如，实施例20中公开了下述式：[化学式2]所表示的化合物(6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑)。专利文献3公开了一种调节或抑制VEGF受体2的活性的吲唑化合物。非专利文献1公开了一种含有VEGF受体激酶抑制剂的抗癌剂(例如，帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib))。另外，作为用于治疗眼后部疾病的与年龄相关的黄斑退行性改变的药品，使用了作为VEGF抑制剂的LUCENTIS(注册商标)、MACUGEN(注册商标)、EYLEA(注册商标)。这些药品含有与VEGF特异性结合的高分子化合物(对VEGF的抗体或适体)，但需要进行玻璃体内给药。因此，例如在眼科领域，希望开发能够进一步无创性给药的血管新生抑制剂。然而，能够滴眼给药的血管新生抑制剂尚未上市。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2001/002369号专利文献2：国际公开第2006/048745号专利文献3：国际公开第2004/056806号非专利文献非专利文献1：CurrentPharmaceuticalDesign,2012,18,2921-2935
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的主要目的在于提供一种具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且作为例如与年龄相关的黄斑退行性改变等伴有血管新生或浮肿的疾病的治疗药有用的新型化合物。本专利技术的课题还在于提供一种具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且对水溶液的溶解度高、稳定性优异的化合物。解决课题的方法本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物及其盐具有优异的VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，从而完成了本专利技术。下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物及其盐对水溶液的溶解度高，而且在溶液中的光稳定性优异。作为口服抗恶性肿瘤剂而市售的阿西替尼是具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性的优异的VEGF受体抑制剂。本专利技术人等在试验阿西替尼能否应用于滴眼剂等液体制剂时，预测到其对水溶液的溶解度低，向眼后部的迁移性不足。而且发现阿西替尼在水溶液中的光稳定性差。从这些观点考虑，难以将阿西替尼应用于滴眼剂等液体制剂。下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物及其盐具有如上所述的VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且提高了对水溶液的溶解度，而且在溶液中的光稳定性优异，因此可以适于滴眼剂等液体制剂。作为本专利技术，可以列举以下的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐、及含有它们的药品等。(1)一种炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其以下述通式(I)表示：[化学式3]式中，R1表示低级烷基，X与Y相同或不同，且表示CH或N，但X和Y不同时为N，Z为下述通式(a)所表示的基团：[化学式4]式中，R2表示任选具有取代基的低级烷基，n为1～7的整数，A为下述式所表示的局部结构：[化学式5](2)根据上述(1)所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，X和Y均为CH。(3)根据上述(1)所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，Z键合于对位。(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，A为下述式所表示的局部结构。[化学式6](5)一种药品，其含有上述(1)～(4)中任一项所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐。(6)根据上述(5)所述的药品，其是血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。(7)根据上述(5)或(6)所述的药品，其是伴有血管新生或浮肿的视网膜疾病的预防或治疗用药品。(8)根据上述(7)所述的药品，其中，伴有血管新生或浮肿的视网膜膜疾病为与年龄相关的黄斑退行性改变、黄斑浮肿、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞症、继发性白内障、近视性脉络膜新生血管或青光眼。专利技术的效果根据本专利技术，可以提供上述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物、其医药上能够允许的盐、及含有该炔基吲唑衍生物或其医药上能够允许的盐的药品。本专利技术的炔基吲唑衍生物及其医药上能够允许的盐具有优异的VEGF受体酪氨酸激酶抑制作用，因此对于与VEGF受体酪氨酸激酶相关的疾病或症状、例如伴有血管新生或浮肿的疾病或症状的预防或治疗是有效的。而且，上述炔基吲唑衍生物及其医药上能够允许的盐不仅对水溶液的溶解度高，而且从下面叙述的试验例5的结果可知，其向视网膜或脉络膜的迁移性也优异。另外，稳定性也优异，特别是溶液中的光稳定性优异。因此，例如，能够以滴眼剂、注射剂等液体制剂的形式使用。具体实施方式本专利技术的化合物为上述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐。在本说明书中，也将通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物称为“本专利技术化合物(I)”。在本专利技术中，为了表示取代基或局部结构键合于骨架结构或其它局部结构的位点的键，在结构式中使用了下述化学式7。[化学式7]在通式(I)中，作为R1所表示的低级烷基，可以列举例如：碳原子数1～4直链状、支链状或环状烷基。作为这样的低级烷基，可以列举例如：甲基、以及、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基。R1优选为碳原子数1～3的直链状或支链状烷基，更优选为碳原子数1或2的烷基(甲基或乙基)，特别优选为甲基。X和Y相同或不同，且表示CH或N。但X和Y不同时为N。作为X和Y的组合，可以列举：(i)X和Y为CH，(ii)X为N、Y为CH，(iii)X为CH、Y为N。优选X和Y为CH。Z所表示的基团在六元环上的键合位置没有特别限定，可以是邻位、间位、对位中的任一个。需要说明的是，上述键合位置是相对于乙炔基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其以下述通式(I)表示：式中，R1表示低级烷基，X与Y相同或不同，且表示CH或N，但X和Y不同时为N，Z为下述通式(a)所表示的基团：式中，R2表示任选具有取代基的低级烷基，n为1～7的整数，A为下述式所表示的局部结构：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.31 JP 2014-0708931.一种炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其以下述通式(I)表示：式中，R1表示低级烷基，X与Y相同或不同，且表示CH或N，但X和Y不同时为N，Z为下述通式(a)所表示的基团：式中，R2表示任选具有取代基的低级烷基，n为1～7的整数，A为下述式所表示的局部结构：2.根据权利要求1所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，X和Y均为CH。3.根据权利要求1或2所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，Z键合于对位。4.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：武田纪彦，宫边知世，町田慎之介，町田麻实子，中岛毅，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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