固体分散体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种固体分散体及其制备方法和应用。本发明专利技术的固体分散体由难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料混合加热溶解后通过喷雾干燥的方法制备得到；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温、α‑生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙二醇中的至少一种。本发明专利技术的喷雾干燥法制备固体分散体的过程中无须用到有机溶剂，避免了有机溶剂残留的问题。本发明专利技术固体分散体能使难溶性药物的溶解度增加，溶出速度和溶出度显著提高，从而提高难溶性药物的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种固体分散体及其制备方法和应用。
技术介绍
口服给药是最简单最容易的给药途径。由于口服固体制剂和其他口服剂型相比具有独特优势，如理化性质稳定性好，生产工艺简单，服用携带方便，剂量准确。口服固体制剂是大部分正在开发新化学实体的首选药物传递方式。但要求口服后能被有效吸收，产生重现性良好的血药浓度。由于药物在体内必须先溶解才能透过生物膜，被吸收进入血液循环，才能获得理想的生物利用度。有调查表明，BCSⅡ类药物在上市药物中的比例为30％，而这一比例在在研药物中更是达到了70％。因此，提高难溶性药物的溶出速率以提高药物的生物利用度已经成为药学研究的热点和难点。尽管成盐、增溶、微粉化等技术经常被用于提高难溶性药物的溶出速率，从而增加其口服吸收和生物利用度，但这些方法均具有一定的局限性，商业化应用受到限制。成盐法不能用于中性药物，并且对于弱酸或弱碱性药物来说，要选择合适的成盐法较困难。即使能够成盐，很多情况下这些盐在胃肠道环境不稳定，易转化为各自的酸或碱的形式，对溶解度的提高有限。利用表面活性剂或助溶剂可以增加药物在有机溶剂或水中的溶解度并进而制成液体制剂，但这势必会降低患者的顺应性以及产品的市场前景。微粉化技术对粒径减少的限度有限，后续制剂处理困难，粉末疏水性增加并有可能再聚集使粉末的润湿性降低。而多晶型和溶剂化物在溶解时可能会从亚稳定态转变为稳定态。固体分散技术的开发和应用为难溶性药物的生物利用度问题提供了一种很好的解决方法。固体分散技术是指将药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的技术。自1961年固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体提高难溶性药物溶出的机制主要包括：减小药物粒径、增加润湿性、改变药物物理状态(将药物由结晶变为无定形或分子状态分散在载体中)。其具体机制可能是上述一种或几种机制共同作用的结果。近年来，人们运用固体分散技术，采用不同性质的载体材料使药物在高度分散状态下达到不同的用药目的。利用水溶性高分子载体材料制备固体分散体，能够增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性载体材料制备固体分散体，则不但能够提高药物的生物利用度，还能延缓或控制药物的释放；利用肠溶性载体，可控制药物在肠道释放；其次，利用载体材料的包蔽作用，可延缓或阻止药物的水解和氧化，提高药物在贮存期的化学稳定性，掩盖药物的不良臭味和刺激性。固体分散体作为一种中间体，还可根据需要制备成制成胶囊剂、片剂、微丸剂、栓剂、滴丸等多种剂型。固体分散技术在提高难溶性药物的溶出度及生物利用度，制备缓控释制剂以及剂型开发方面具有显著的优越性。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法和喷雾干燥作为新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。以上制备方法除了喷雾干燥法，其他方法均需药物与载体在熔融状态下进行制备，因此，对于具有较高熔点的药物和载体，容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。喷雾干燥具有混合性强、连续操作性好、工艺温度较低等优势，但是，现有技术中喷雾干燥的方法需要先将难溶性药物溶于有机溶剂中，因此具有有机溶剂残留的缺点。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种喷雾干燥制备固体分散体的方法，该方法通过添加特定种类的表面活性剂和水溶性高分子材料，使制备过程中无须用到有机溶剂，避免了有机溶剂的残留问题。具体技术方案如下：一种喷雾干燥固体分散体的制备方法，包括以下步骤：(1)将难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料混合均匀后加入水中，加热至50～90℃，搅拌至澄清，得含药混合溶液；所述水的用量与其它原料的总重量的配比为1ml:30-60mg，所述其它原料的总重量为所述难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料的总重量；(2)将所得含药混合溶液进行喷雾干燥，在喷雾干燥过程中，保持含药混合溶液的温度与步骤(1)中所述加热的温度相同；所述难溶性药物在所述固体分散体中的质量百分比为3～25％；所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:1～10；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙二醇中的至少一种。在其中一些实施例中，所述难溶性药物选自：二氟尼柳、吡罗昔康、卡马西平、灰黄霉素、酮康唑。在其中一些实施例中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68、吐温80、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自聚维酮K25、共聚维酮VA64、羟丙甲纤维素E5和聚乙二醇6000中的至少一种。在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料为聚维酮K25。在其中一些实施例中，所述难溶性药物的质量百分比为5～20％。在其中一些实施例中，所述难溶性药物的质量百分比为10～20％。在其中一些实施例中，所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:1.5～9。在其中一些实施例中，所述药物为二氟尼柳，所述表面活性剂为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料为聚维酮K25，所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:1.5～4.5，所述难溶性药物的质量百分比为10～20％。在其中一些实施例中，所述药物为二氟尼柳，所述表面活性剂为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料为聚维酮K25，所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:3.5～4.5，所述难溶性药物的质量百分比为15～20％。在其中一些实施例中，所述水的用量与其它原料的总重量的配比为1ml:30-35mg，所述其它原料的总重量为所述难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料的总重量。在其中一些实施例中，所述加热的温度为70-85℃。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺条件为：进风温度100～140℃、出风温度60～90℃、风量0.5～0.9m3/min、雾化压力7～15kPa、液体流速1～3mL/min。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺条件为：进风温度110～130℃，出风温度68～80℃，风量0.6～0.8m3/min，雾化压力8～10KPa，液体流速1.5～2.5mL/min。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥固体分散体的制备方法还包括以下步骤：将喷雾干燥后的产物在20-30℃的真空干燥箱中干燥20-28小时后过筛，得到二氟尼柳固体分散体粉末。本专利技术还提供了一种固体分散体。具体技术方案如下：由上述制备方法制备得到的固体分散体。本专利技术还提供了上述固体分散体的应用。具体技术方案如下：上述的固体分散体在制备难溶性药物的制剂中的应用。所述制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、微丸剂、栓剂、散剂、滴丸或干混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喷雾干燥制备固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料混合均匀后加入水中，加热至50～90℃，搅拌至澄清，得含药混合溶液；所述水的用量与其它原料的总重量的配比为1ml:30‑60mg，所述其它原料的总重量为所述难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料的总重量；(2)将所得含药混合溶液进行喷雾干燥，在喷雾干燥过程中，保持含药混合溶液的温度与步骤(1)中所述加热的温度相同；所述难溶性药物在所述固体分散体中的质量百分比为3～25％；所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:1～10；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温、α‑生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙二醇中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种喷雾干燥制备固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料混合均匀后加入水中，加热至50～90℃，搅拌至澄清，得含药混合溶液；所述水的用量与其它原料的总重量的配比为1ml:30-60mg，所述其它原料的总重量为所述难溶性药物、表面活性剂以及水溶性高分子材料的总重量；(2)将所得含药混合溶液进行喷雾干燥，在喷雾干燥过程中，保持含药混合溶液的温度与步骤(1)中所述加热的温度相同；所述难溶性药物在所述固体分散体中的质量百分比为3～25％；所述表面活性剂与所述水溶性高分子材料的质量比为1:1～10；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙二醇中的至少一种。2.根据权利要求1所述的喷雾干燥制备固体分散体的方法，其特征在于，所述难溶性药物选自：二氟尼柳、吡罗昔康、卡马西平、灰黄霉素、酮康唑。3.根据权利要求1所述的喷雾干燥制备固体分散体的方法，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68、吐温80、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、胆酸钠和聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种；所述水溶性高分子材料选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，冯地桑，潘昕，权桂兰，黄莹，陈航平，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44