本发明专利技术提供了编码分泌型人成纤维细胞生长因子结合蛋白3之N端158个氨基酸(NBP158)的核酸分子，包含NBP158多肽的药物组合物，以及使用这样的核酸、多肽或药物组合物用于治疗代谢性疾病和病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景糖尿病的流行病学、病理生理学和治疗糖尿病(DiabeticMellitus，DM)是以由胰岛素之产生、胰岛素之作用或这二者的缺陷引起的高水平血糖为标志的一组疾病。DM可导致严重的并发症和过早死亡。2010年，DM在美国影响2580万各年龄的人，包括1880万人已被诊断且700万人尚未被诊断。基于空腹血糖水平或血红蛋白A1C水平，65岁以上成年人中的50％患有前驱糖尿病(prediabetes)。DM是肾衰、非创伤性下肢截肢和新发成人失明(blindness)病例的首要原因，是心脏病和卒中(stroke)的主要原因，并且是美国第七位的致死原因。1型DM或胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)在患者的免疫系统破坏胰腺细胞(产生胰岛素的唯一细胞)时发生。2型DM或非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)始于胰岛素抵抗(其中细胞不适当地使用胰岛素的疾病)。随着对胰岛素之需求的提高，胰腺逐渐丧失其产生胰岛素的能力。妊娠糖尿病是在妊娠期间诊断出的葡萄糖不耐受(glucoseintolerance)形式。其他类型的DM由特定遗传病症、外科手术、用药、感染、胰腺疾病等疾病引起。目前的针对DM的治疗和处理包括患者教育、自我护理练习、饮食、胰岛素和降低血糖水平的口服用药。患有1型DM的患者必须接受胰岛素注射。对于2型DM，通过血糖控制、血压控制、血脂控制预防并发症，以及对眼、足和肾的预防性护理是非常重要的。对于早期2型DM患者，健康的饮食计划和锻炼计划、降低过重体重和口服用药可使其血糖水平处于控制之下。但是对于晚期2型DM患者，口服用药和胰岛素二者是必需的。高剂量的胰岛素抑制胰腺产生内源性胰岛素，且这可能不降低血糖水平，因为在许多患有2型DM的患者中存在胰岛素抵抗。病理生理学研究显示，提高的胰岛素抵抗和不充足的胰岛素分泌是2型糖尿中高血糖状态的主要基础原因。胰岛素抵抗在诊断前通常已经存在，表现为抑制的肝中响应于胰岛素的葡萄糖产生和降低的对葡萄糖转运到肌肉和脂肪组织中的刺激。然而，只要β细胞分泌较高量的胰岛素，正常血糖可以维持。最终，胰岛素水平由于降低的β细胞数量及其降低的分泌能力而降低。血糖控制的总体目标是使长期并发症尽最小化，同时避免严重的低血糖事件。血糖控制的目标是保持糖化血红蛋白水平低于7.0％。目前可用的口服降糖药包括改善胰岛素敏感性的药剂，例如二甲双胍；噻唑烷二酮类(吡格列酮和罗格列酮)；提高循环胰岛素水平的药剂，例如磺酰脲类(例如，格列吡嗪、格列本脲等)；美格列奈类(例如，瑞格列奈、那格列奈)；GLP-1受体激动剂(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽)，以及二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)抑制剂(例如，西格列汀、沙格列汀)；其他药剂，例如α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、胆汁酸螯合剂(例如，考来维仑)、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭)、胰淀素(amylin)模拟物(例如，普兰林肽)。在临床上显著高血糖(血糖水平＞300mg/dl或16.7mmol/l；糖化血红蛋白水平＞10％)的患者中，应当开始胰岛素治疗。低血糖和体重增长是长期使用胰岛素的主要问题。总之，患有2型DM的患者中的血糖控制至关重要，然而，目前的口服和注射用药远非最终的选择。需要通过独特机制起效的新降糖剂来更好地治疗或者甚至治愈2型DM。FGFBP3的生理学和生物化学FGFBP3是FGF结合蛋白家族(FGFBP1、FGFBP2和FGFBP3)的成员。人FGFBP3前体(登录号NP_689642、RefSeqNM_152429.4、CCDSID7418.1)由图1(SEQIDNO：1)中的具有26个残基长度的信号肽(1-26位氨基酸)和232个残基长度的分泌肽(27-258位氨基酸)的258个氨基酸组成。编码人FGFBP3的DNA可获自从具有FGFBP3mRNA并以可检出的水平表达它的许多组织(例如脑、结肠、肝、肺等)制备的cDNA文库。旁分泌/自分泌因子(例如FGF1和FGF2)由于高结合亲和力3通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparansulfateproteoglycan，HSPG)结合(sequester)至细胞外基质和细胞表面。由于低结合亲和力，内分泌因子(例如FGF19、FGF21和FGF23)可在循环中经过很长距离。如果在没有外源性FGF的情况下施用，FGFBP家族蛋白(FGFBP1、FGFBP2和FGFBP3)在体外或在体内并不活化FGF信号传送途径。在外源性FGF存在下，FGFBP蛋白显著增强FGF信号传送。FGFBP3与旁分泌/自分泌FGF(例如FGF1和FGF2)或内分泌FGF(例如FGF19、FGF21和FGF23)结合。由于FGF及其受体参与许多癌细胞系和原发肿瘤的增殖和进展，FGFBP3作为长期施用之药物的一个主要问题是促分裂可能性(mitogenicpotential)。例如，FGFBP3以高亲和力与FGF19结合，所述FGF19在骨骼肌中表达人FGF19的转基因小鼠中诱导肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的发生。最近，FGF19中和抗体已被用于在FGF19转基因小鼠中预防部分地通过抑制β-联蛋白(β-catenin)信号传送介导的HCC发生，这进一步确证了FGF19在HCC进展中的作用。成纤维细胞生长因子结合蛋白3(Fibroblastgrowthfactorbindingprotein3，FGFBP3)在体外还自身与肝素以高亲和力结合，但在FGF2存在下，以低亲和力结合。然而，FGFBP3与HSPG在体内的结合亲和力是未知的。最近的研究表明，FGFBP3可局部地和全身性地发挥功能作用。在鸡胚中，发现FGFBP3通过活化旁分泌/自分泌FGF信号传送来提高脑中的血管通透性；在基因敲除小鼠模型中，FGFBP3通过独特的信号传送途径在焦虑相关行为的调节中发挥关键作用。初步的表型数据还提供了在FGFBP3缺失(-/-)小鼠中瘦体重(leanbodymass)降低的证据，这表明FGFBP3可以内分泌的方式参与能量代谢(fuelmetabolism)的调节。专利技术概述本项专利技术提供了新的治疗性蛋白质和新的用于治疗代谢性疾病和病症(包括糖尿病和肥胖症)的方案。所述治疗性蛋白质包括分泌型(secreted)人成纤维细胞生长因子结合蛋白3(FGFBP3)和分泌型FGFBP3的N端158个氨基酸(NBP158)。在一个实施方案中，本专利技术提供了合成的核酸分子，其包含编码人FGFBP3蛋白突变体(NBP158)的DNA。在一方面中，所述合成的核酸分子包含与(a)编码具有1至约184或27至约184位氨基酸残基序列(包括图1(SEQIDNO：1))的人FGFBP3多肽N端158个氨基酸(NBP158)的DNA分子或(b)(a)的DNA分子的互补物(complement)具有至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成的核酸分子，其包含与(a)编码NBP158蛋白的DNA分子或(b)(a)的DNA分子的互补物具有至少约75％序列同一性的DNA，所述NBP158蛋白具有图1(SEQ ID NO：1)的1至约184或约27至约184位氨基酸残基的序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.合成的核酸分子，其包含与(a)编码NBP158蛋白的DNA分子或(b)(a)的DNA分子的互补物具有至少约75％序列同一性的DNA，所述NBP158蛋白具有图1(SEQIDNO：1)的1至约184或约27至约184位氨基酸残基的序列。2.权利要求1所述的核酸分子，其中所述核酸分子是cDNA分子。3.载体，其包含权利要求1所述的核酸。4.权利要求3所述的载体，其与被用所述载体转化的宿主细胞识别的控制序列可操纵地连接。5.宿主细胞，其包含权利要求4所述的载体。6.权利要求5所述的宿主细胞，其中所述细胞是CHO细胞。7.用于产生NBP158重组蛋白的方法，其包括在适于表达所述NBP158蛋白的条件下培养权利要求5或6所述的宿主细胞，以及从细胞培养物中回收所...
【专利技术属性】
技术研发人员：张文涛，
申请(专利权)人：张文涛，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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