被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸制造技术

本发明专利技术涉及被鞘氨醇‑1‑磷酸修饰的透明质酸、以及药物，该药物包含该透明质酸作为有效成分，能够通过保护肝窦内皮细胞来减轻由缺氧/复氧造成的肝损伤，且能够预防和/或治疗由伴随着肝缺血再灌注的肝移植、肝切除等手术导致的肝功能衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸。更具体而言，涉及可用作药物的有效成分的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸，该药物用于预防和/或治疗肝缺血再灌注损伤。
技术介绍
已知，肝移植、肝切除时的术后肝功能衰竭的主要原因是由缺血再灌注产生的缺氧/复氧(Hypoxia-reoxygenation)；由缺血再灌注导致的肝损伤的预防中，重要的是肝窦内皮细胞(LSEC)的保护(Caldwelletal.Hepatology,10,pp.292-299,1989)。由于报告有，因缺氧/复氧而产生LSEC凋亡(NealR.Bangaetal.J.Surg.Res.,178,pp.e35-41,2012)，因此，可以认为，LSEC是肝缺血再灌注损伤的主要因素。另外，作为鞘脂介质的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是来自作为细胞膜的构成组分的鞘磷脂的鞘氨醇被鞘氨醇激酶磷酸化而产生，通过S1P受体而表现出多彩的生理活性。还报告有例如，已知S1P具有抗凋亡作用(Cuvillieretal.,Nature,381,pp.800-803,1996)、醇性肝损伤中抑制LSEC的凋亡(Dong-MeiZhengetal.Hepatology,44,pp.1278-1287,2006)、抑制由缺血再灌注导致的肾损伤(Leeetal.Nephrology,2011)。由这样的观点出发，可以期待通过使用S1P保护LSEC来减轻由缺氧/复氧导致的肝损伤。然而，S1P是构成生物膜的鞘脂的代谢产物，大多包含于血小板、内皮细胞，因此存在不能将S1P自身用于以LSEC为靶标预防和/或治疗缺血再灌注损伤的问题。为了解决该问题，尝试使用作为S1P受体激动剂的FTY720(芬戈莫德(Fingolimod)盐酸盐：在生物体内通过鞘氨醇激酶转换为FTY720磷酸化体)来降低由缺氧/复氧导致的肝损伤(AmericanJournalofTransplantation,5,pp.40-49,2005)。然而，有该化合物在长期给药时会作为S1P的拮抗剂起作用的担心。另外，该化合物作为整体具有与鞘氨醇类似的化学结构，但是碳链中具有亚苯基，因此不是S1P直接的衍生物，也不是用于将S1P自身用于保护LSEC的化合物。另外，报告有透明质酸(HA)在血管内给药之后集聚于LSEC(FraserJetal.CellTissueRes.,242,pp.505-510,1985)；还报告有透明质酸受体(HARE/Stabilin-2)在LSEC上特异性地表达(BinZhouetal.J.Biol.Chem.,275,pp.37733-37741,2000)，因此尝试了通过将S1P搭载于用透明质酸覆盖的脂质体而有效地将S1P送达至LSEC(科学研究费助成事业，研究课题号:23390319、“使用了S1P·透明质酸修饰脂质体的对于难治性肝损伤的新治疗药物的开发”、大河内信弘等、2011～2013年度)。然而，存在如下问题：由于脂质体的电荷、分子量的大小等，作为透明质酸的配体的功能不充分且不能达到所希望的DDS效果。现有技术文献非专利文献非专利文献1：Caldwelletal.,Hepatology,10,pp.292-299,1989非专利文献2：NealR.Bangaetal.,J.Surg.Res.,178,pp.e35-41,2012非专利文献3：Cuvillieretal.,Nature,381,pp.800-803,1996非专利文献4：Dong-MeiZhengetal.,Hepatology,44,1278-1287,2006非专利文献5：Leeetal.,Nephrology,16,pp.163-173,2011非专利文献6：AmericanJournalofTransplantation,5,pp.40-49,2005非专利文献7：FraserJetal.CellTissueRes.,242,505-510,1985非专利文献8：科学研究费助成事业、研究课题号:23390319、《S1P·ヒアルロン酸修飾リポソームを用いた難治性肝障害に対する新規治療薬の開発》(使用了S1P·透明质酸修饰脂质体的对于难治性肝损伤的新治疗药物的开发)、大河内信弘等、2011～2013年度(2013年外科学会：以肝窦内皮细胞为靶标的搭载了Sphingosine-1-phosphate的肝再生新型DDS制剂的开发)
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术目的在于提供能够通过保护LSEC来减轻由缺氧/复氧导致的肝损伤的物质。更具体而言，本专利技术的课题在于提供通过静脉内给药等给药形式效率良好地集聚于LSEC而发挥抗凋亡作用来保护LSEC，从而能够减轻由缺氧/复氧导致的肝损伤的物质。用于解决问题的方案本专利技术人等为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，被S1P修饰的透明质酸极有效率地集聚于LSEC；以及该修饰透明质酸对于由缺氧/复氧导致的LSEC凋亡的抑制具有高的有效性。还发现了，例如，通过静脉内给药等给药路径对包括人的哺乳类动物给药该被S1P修饰的透明质酸，能够有效地预防和/或治疗由缺氧/复氧导致的肝损伤。本专利技术是基于该见解而完成的。即，通过本专利技术，可以提供被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸。该透明质酸是通过使鞘氨醇-1-磷酸与透明质酸共价键合而得到的。根据本专利技术的优选实施方式，可以提供能够通过使透明质酸与鞘氨醇-1-磷酸缩合而得到的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸。该透明质酸优选通过使透明质酸的羧基与鞘氨醇-1-磷酸的氨基酰胺键合而得到。从其他的观点来看，通过本专利技术，可以提供用于预防和/或治疗伴随着肝缺血再灌注的肝功能衰竭且包含被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸作为有效成分的药物；以及用于预防和/或治疗伴随着肝血流阻断的肝手术后的肝功能衰竭且包含被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸作为有效成分的药物。作为伴随着肝血流阻断的肝手术，可列举出例如，肝移植、肝部分切除等。另外，通过本专利技术，可以提供用于预防和/或治疗由肝缺血再灌注产生的缺氧/复氧导致的肝功能衰竭且包含被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸作为有效成分的药物；以及用于抑制由肝缺血再灌注产生的缺氧/复氧导致的肝窦内皮细胞的凋亡且包含被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸作为有效成分的药物。进而，从其他的观点出发，通过本专利技术，可以提供被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸在制造上述药物中的应用；伴随着肝缺血再灌注的肝功能衰竭的预防和/或治疗方法，其包括对包括人的哺乳类动物给药预防和/或治疗有效量的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸的工序；伴随着肝血流阻断的肝手术后的肝功能衰竭的预防和/或治疗方法，其包括对包括人的哺乳类动物给药预防和/或治疗有效量的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸的工序；由肝缺血再灌注产生的缺氧/复氧导致的肝功能衰竭的预防和/或治疗方法，其包括对包括人的哺乳类动物给药预防和/或治疗有效量的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸的工序；抑制由肝缺血再灌注产生的缺氧/复氧导致的肝窦内皮细胞凋亡的方法，其包括对包括人的哺乳类动物给药预防和/或治疗有效量的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸的工序。专利技术的效果由本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种被鞘氨醇‑1‑磷酸修饰的透明质酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.06 JP 2014-043549;2014.06.11 JP 2014-120481.一种被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸。2.根据权利要求1所述的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸，其能够通过使鞘氨醇-1-磷酸与透明质酸共价键合而得到。3.根据权利要求2所述的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸，其能够通过使透明质酸与鞘氨醇-1-磷酸缩合而得到。4.根据权利要求3所述的被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸，其能够通过使透明质酸的羧基与鞘氨醇-1-磷酸的氨基进行酰胺键合而得到。5.一种药物，其是用于预防和/或治疗伴随着肝缺血再灌注的肝功能衰竭的药物，该药物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：原岛秀吉，兵藤守，鸟谷部尚之，大河内信弘，田村孝史，佐野直树，
申请(专利权)人：丘比株式会社，国立大学法人筑波大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP