一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物。所述的头孢布烯晶体化合物的结构式如式(I)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物。
技术介绍
头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代口服广谱头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应；具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。头孢布烯的化学名称为(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，结构式如式(Ⅰ)所示：β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。头孢布烯遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢布烯抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢布烯二水合物，头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢布烯二水合物或头孢布烯药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢布烯二水合物晶体。此外，头孢布烯的水溶性差、流动性不好、具有吸湿性等给制剂的制备带来了困难，其制备的胶囊大都存在溶出度低，稳定性不好，聚合物含量高等缺陷。US4812561公开了一种口服头孢菌素的结晶性水合物及其组合物，其公开的结晶水合物为二水合物、三水合物或其混合物，该结晶水合物的制备方法为：将原料溶解在酸水溶液中，使溶液的pH在约室温(具体在0-70℃)上升(具体是升至pH1.5-5.0)以分出结晶。必要时，搅拌混合物使结晶完全。分离出湿的结晶，在室温和约大气压下，在相对湿度不低于15％的惰性气体中干燥。该方法制得的结晶水合物具有高度的稳定性，经加速试验证实，在一个月后，其仍能保持97.8％的效能。本专利技术还提供了一种能长期保持稳定的组合物，发现将此水合物装入明胶硬胶囊并用明胶带封住可使它极不易变色和失活。本专利技术胶囊的制备具体如下：将药理有效量的水合物与添加剂(如填充剂、润滑剂)相混合，然后装入胶囊，在胶囊盖和体整个连接处的周边涂上明胶水溶液，干燥形成明胶带。明胶硬胶囊可是通常的商品胶囊，没有特殊的大小及颜色的限制，可以含燃料和/或色素。但是，申请人经过大量的试验研究证实，本专利技术所得的结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量仍很高，其流动性、溶解性也还有待提高。制得的胶囊剂虽然纯度及稳定性较好，但其溶出度、聚合物杂质含量并不理想。CN105153198A公开了一种头孢布烯的制备方法该方法是一种新的制备头孢布烯的方法，其收率高，纯度高，操作简便，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产。HPLC纯度98.5％-99.2％，经测定其衍射数值与US4812561相近，所得结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量高，其流动性、溶解性也较差。CN104546862A公开了一种头孢布烯药物组合物及其制备方法，其中胶囊剂由头孢布烯、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和滑石粉经过特定的制备方法制成。申请人对其制备的胶囊进行了溶出度、杂质检测及稳定性试验，发现其溶出度差，杂质含量高，稳定性也很差。EP3031450A1公开了一种头孢布烯胶囊，其包含了粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，实施例公开的处方为二水头孢布烯、硬脂酸镁、微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠，通过控制二水头孢布烯的粒径，解决了由于头孢布烯低水溶性导致制剂的溶出度不好，影响药物吸收的难题，新开发的头孢布坦制剂在体内易于和快速分散，具有高的吸收和生物利用度。申请人对其制备的胶囊进行了杂质检测及稳定性试验，发现其杂质含量高，稳定性也较差，溶出度有待进一步提高。WO2013151518A1公开了一种包含至少两种不同的具有高水溶解度pH剂的组合物头孢布坦胶囊制剂，所述制剂包含除了至少一种药学上可接受的赋形剂和片剂组合物。可以在本专利技术的制剂中使用的药学可接受的赋形剂可以包含崩解剂，助流剂，润滑剂和粘合剂，其制得的胶囊剂溶出度较高，但经试验发现其杂质、聚合物含量较高，且稳定性较差。本专利技术人以现有头孢布烯粗品为原料，经过大量试验，制得了一种完全不同于现有技术(如US4812561、CN105153198A、市售产品等等)的新晶型的头孢布烯晶体化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物，该晶体化合物不仅纯度高，聚合物含量低，稳定性好，而且其不易吸湿，流动性、溶解性等明显优于现有技术。本专利技术的第二目的在于提供所述的头孢布烯晶体化合物的制备方法，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。本专利技术的第三目的在于提供一种头孢布烯胶囊，所述的胶囊含有本专利技术所提供的头孢布烯晶体化合物或本专利技术的制备方法制得的头孢布烯晶体化合物。该胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。为实现本专利技术的第一目的，本专利技术采用如下技术方案：一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物，其特征在于，所述的头孢布烯晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，为实现本专利技术的第二目的，本专利技术采用如下技术方案：一种本专利技术所述的抗感染药物头孢布烯晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)将头孢布烯粗品进行研磨，过80～100目筛，然后加入到二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，搅拌15～25分钟；(2)搅拌加入二甲亚砜，同时升温至30-35℃；(3)溶液加完后，静置2-3小时，搅拌滴加去离子水，1h内匀速滴加完毕；(4)滴加完成后降温，搅拌1-2h，静置3-5h析出晶体，过滤，真空干燥获得头孢布烯晶体。本专利技术中，所述的头孢布烯粗品可以是采用现有技术的方法所公开的头孢布烯的合成方法制备得到的头孢布烯，也可以是市售的头孢布烯原料药。本专利技术制备方法中，其中，步骤1)中所述二甲亚砜和乙醇的混合溶液体积为头孢布烯重量的5-7倍(g/ml)，二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1。步骤2)中所述的二甲亚砜体积为体积为头孢布烯重量的2-4倍(g/ml)。步骤3)中所述搅拌速度为80-100转/分钟，滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物，其特征在于，所述的头孢布烯晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

【技术特征摘要】
1.一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物，其特征在于，所述的头孢布烯晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，2.一种权利要求1所述的抗感染药物头孢布烯晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)将头孢布烯粗品进行研磨，过80～100目筛，然后加入到二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，搅拌15～25分钟；2)搅拌加入二甲亚砜，同时升温至30-35℃；3)溶液加完后，静置2-3小时，搅拌滴加去离子水，1h内匀速滴加完毕；4)滴加完成后降温，搅拌1-2h，静置3-5h析出晶体，过滤，真空干燥获得头孢布烯晶体。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述二甲亚砜和乙醇的混合溶液体积为头孢布烯重量的5-7倍，二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的二甲亚砜体积为体积为头孢布烯重量的2-4倍。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述搅拌速度为80-100转/分钟，滴加的去离子水的温度为0℃-5℃，去离子水的体积为头孢布烯重量的6-8倍。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中降温至-10℃-5℃，所述搅拌速度为20-30转/分钟。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李华，王晓龙，王立标，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37