选择性取代的喹啉化合物制造技术

本公开内容的实施方案涉及用作针对Toll样受体7和/或Toll样受体8的拮抗剂或抑制剂的选择性取代的喹啉化合物，以及所述喹啉化合物在有效治疗系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月14日提交的美国临时专利申请第61/890,718号的优先权。该申请通过引用并入本文。专利技术背景
本公开内容的实施方案涉及选择性取代的喹啉化合物和包含一种或多种所述化合物作为活性成分的药物试剂。更具体地，本公开内容的实施方案涉及用作针对Toll样受体(TLR)7和Toll样受体8的拮抗剂或抑制剂的化合物，以及所述化合物在有效治疗系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎的药物组合物中的用途。相关技术描述系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎是以炎症和组织损伤为特征的自身免疫性疾病。例如，SLE可以对皮肤、肝脏、肾脏、关节、肺和中枢神经系统造成损伤。SLE患者可经历全身症状，例如极度疲劳、关节疼痛和肿胀、不明原因发热、皮疹、肾功能障碍。因为在患者中涉及的器官不同，因此症状可多样化。SLE是主要发于年轻女性的疾病，发作高峰为15-40岁，并且在女性中的患病率比男性高约10倍。目前对SLE的治疗通常涉及免疫调节药物，例如贝利单抗(belimumab)、羟氯喹、强的松(prednisone)和环磷酰胺。所有这些药物可具有剂量限制性副作用，并且许多患者仍然患有难以控制的疾病。专利技术概述本公开内容的实施方案提供用于预防或治疗患者中以Toll样受体7活化或Toll样受体8活化为特征的疾病或病况的化合物及方法。一个实施方案以式(I)的化合物为特征：其中R1和R2中的至少一个为-H、甲基或乙基，而另一个为-H；或另一个为被以下任选取代的C1-C6烃基：-OH、甲氧基、乙氧基、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、苯基、呋喃基、-O(CH2)2OH、苯氧基、甲硫基、-F、-N(CH3)2、氰基、吡啶基氧基、氟苯氧基、异色满基、苯酚、苄基氨基、-NHCH3、氧代-、氨基、羧基、7元螺氨基、饱和或不饱和的且任选地包括选自O和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的三元至六元环烃基；或者另一个为饱和或不饱和的、任选桥接的、任选包括选自O、S和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、乙基、吡啶基、氮杂环丁基、乙酰氨基、甲酰氨基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的C3-C7环烃；或者R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成8元至11元螺环二胺、8元二环二胺、7元螺噁茂胺、被乙基任选取代的哌啶基或被甲酰氨基、氨基甲基、甲基、(乙基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、二甲基氨基、(甲基氨基)甲基和氨基中的至少一个任选取代的四元至六元环烃基；并且其中R3为-H或甲基。在另一实施方案中，化合物为式(I)的化合物，其具有在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或(Id)之一中所阐述的立体化学，其具有与以上式(Ia)所阐述的相同的取代基选择：另一实施方案提供了式(Ie)(相对立体化学显示如下)的化合物：在另一实施方案中，化合物为式(II)的化合物：其中R4为-H或甲基；R5为饱和的、部分饱和的或不饱和的C1-C5烃基以及被以下任选取代的C1-C5烃基：-H、-Cl、-F、-OH、-NH2、氧代-、-N(CH2CH3)2、苯基、环己基、苯基三唑基、环己基三唑基、吡啶基、吡咯烷基，被甲基或羟甲基任选取代的吗啉基，被以下取代的-O-：C1-C6烃基、甲基苯基、甲基环己基、吡啶基、二嗪基或者被-F或甲基任选取代的苯基，被以下取代的-NH-：直链的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的以及被氧代-、苯基、甲基、或-OH任选取代的C2-C7烃基，被甲基、甲氧基、苯基或氨基任选取代的吡啶基，被乙基任选取代的二嗪基，苯并咪唑基、甲基苯基、苯基吡唑基、萘啶基，被-F、甲基、乙基或乙氧基任选取代的苯基，被甲基任选取代的咪唑烷基或者R5为其中n为1-3，并且其中所述环状胺被以下任选取代被以下任选取代的C1-C3烃基：-OH、-F、苯基、-NH2、环己基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、甲基磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲基苯磺酰氨基，或者被甲基或羟基任选取代的吡咯烷基，或者-NHC(O)R6，其中R6为C1-C5烃基、苯基、吡啶基、氟苯基、甲基磺酰基、氟苯磺酰基、二甲基吡唑磺酰基，或者被甲基任选取代的吡唑基；被-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、氧代-、C(O)Ph、-NH2、-NH-C(O)CH3或者任选取代的哌啶基，被-C(O)OC(CH3)3、甲基、-C(O)CH3、-C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH3或者甲基磺酰基任选取代的哌嗪基；或者R5为其中n为1或2，并且其中所述环状二胺在至少一个碳原子上被以下任选取代甲基、氧代-、-N(CH3)2、氨基、-CH2CH3，或者被甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)Ph或–C(O)OC(CH3)3任选取代的哌啶基，并且其中R7为–H、苯基、-C(O)CH3、C1-C3烃基、-C(O)NH2或–C(O)Ph；并且R8为甲氧基或氰基。另一实施方案提供式(III)的化合物：其中R11为H或甲基；R10为H，或者当R14和R9都是H时，R10为甲基-1,4’-联哌啶基；R9为-H或为被1,4’-联哌啶基、氧代-、羟基、甲基吡啶基或由羟基、-N(CH3)2或哌啶基任选取代的哌啶基取代的-CH2-；在另一实施方案中，化合物选自rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐、(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺、5-((2S,6R)-2-([1,4’-联哌啶]-1’-基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈以及5-((2R,7R)-2-(羟甲基)-7-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-甲腈。在另一实施方案中，前述段落的化合物或其药物有效的盐对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50小于或等于20nM。在另一实施方案中，本公开内容的前述段落的化合物或其药物有效的盐对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50小于或等于100nM。在另一实施方案中，对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50通过以下测量：(1)将在包含10％胎牛血清的达尔伯克改良伊格尔培养基中密度为2.22×105个细胞/ml的稳定表达TLR7的HEK-293细胞系的细胞接种至384孔板内，并且在37℃、5％CO2下孵育2天；(2)添加所述化合物或其药物可接受的盐，并且将所述细胞孵育30分钟；(3)添加3μg/ml的CL097(InvivoGen)并且将所述细胞孵育约20小时；以及(4)通过测量发光对NF-κB依赖性报告物活化进行定量。在本公开内容的其它实施方案中，化合物对在HEK-293细胞系中表达的人TLR7受体的IC50小于或等于200nM、小于或等于180nM、小于或等于160nM、小于或等于140nM、小于或等于120nM、小于或等于100nM、小于或等于80nM、小于或等于60nM、小于或等于40nM、小于或等于20nM。在本公开内容的其它实施方案中，化合物对在HEK-293细胞系中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中R1和R2中的至少一个为‑H、甲基或乙基，而另一个为‑H；或另一个为被以下任选取代的C1‑C6烃基：‑OH、甲氧基、乙氧基、‑OCH(CH3)2、‑O(CH2)2CH3、苯基、呋喃基、‑O(CH2)2OH、苯氧基、甲硫基、‑F、‑N(CH3)2、氰基、吡啶基氧基、氟苯氧基、异色满基、苯酚、苄基氨基、‑NHCH3、氧代‑、氨基、羧基、7元螺氨基、饱和或不饱和的且任选地包括选自O和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的三元至六元环烃基；或者另一个为饱和或不饱和的、任选桥接的、任选包括选自O、S和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、乙基、吡啶基、氮杂环丁基、乙酰氨基、甲酰氨基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的C3‑C7环烃；或者R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成8元至11元螺环二胺、8元二环二胺、7元螺噁茂胺、被乙基任选取代的哌啶基或被甲酰氨基、氨基甲基、甲基、(乙基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、二甲基氨基、(甲基氨基)甲基和氨基中的至少一个任选取代的四元至六元环烃基；并且其中R3为‑H或甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.14 US 61/890,7181.式(I)的化合物：其中R1和R2中的至少一个为-H、甲基或乙基，而另一个为-H；或另一个为被以下任选取代的C1-C6烃基：-OH、甲氧基、乙氧基、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、苯基、呋喃基、-O(CH2)2OH、苯氧基、甲硫基、-F、-N(CH3)2、氰基、吡啶基氧基、氟苯氧基、异色满基、苯酚、苄基氨基、-NHCH3、氧代-、氨基、羧基、7元螺氨基、饱和或不饱和的且任选地包括选自O和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的三元至六元环烃基；或者另一个为饱和或不饱和的、任选桥接的、任选包括选自O、S和N的一个或多个杂原子以及在一个或多个C或N原子上由甲基、乙基、吡啶基、氮杂环丁基、乙酰氨基、甲酰氨基、氰基、氟、甲基氨基或三氟甲基任选取代的C3-C7环烃；或者R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成8元至11元螺环二胺、8元二环二胺、7元螺噁茂胺、被乙基任选取代的哌啶基或被甲酰氨基、氨基甲基、甲基、(乙基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、二甲基氨基、(甲基氨基)甲基和氨基中的至少一个任选取代的四元至六元环烃基；并且其中R3为-H或甲基。2.式I的化合物，其中所述化合物具有选自在以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)和式(Id)中所示的立体化学构型之一的立体化学构型：3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：5-((2R,6R)-2-甲酰基-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-乙基-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-异丙基-6-甲基喹啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲酰基-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-甲基4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酸酯；(6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-((S)-3-乙基哌嗪-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,4-二氟苄基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-([1,4’-联哌啶]-1’-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-环丙基-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟丁基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羟基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,3-二羟基丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-丙氧基乙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羟基戊-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-异丙氧基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(2-氟苯基)-2-羟乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟基环己基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-羟基己-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基己-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((2S,3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基-4-(甲硫基)丁-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-苯氧基丙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-(吡啶-3-基氧基)丙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-1-环己基-3-羟基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(异色满-1-基甲基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S,2R)-1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1S)-1,3-二羟基-1-苯基丙-2-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-哌啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-吡咯烷-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(2-(苄基氨基)乙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-吗啉-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((S)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺乙酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-氟乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3-氟丙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(氰基甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；(2R,6R)-N-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(哌嗪-1-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)吗啉-2-甲酰胺；2-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰氨基)乙酸甲酯；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-4,4,4-三氟-3-羟丁基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-4,4,4-三氟-3-羟丁基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(3-氨基-4,4,4-三氟丁基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；2-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰氨基)乙酸；1-((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈盐酸盐；(2R,6R)-N-(3-氨基甲酰基吡啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-吗啉-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((3-甲基哌啶-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-N,6-二甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；5-((2R,6R)-2-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(3-((乙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(((2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-吡咯烷-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((S)-哌啶-2-基甲基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-6-二甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((2S,6R)-4,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；5-((2R,6R)-2-(4-氨基哌啶-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-羰基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N,6-二甲基-N-((R)-哌啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-6-二甲基-N-((S)-哌啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；(2R,6R)-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-N-(氮杂环庚烷-3-基)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-3-基)吗啉-2-甲酰胺盐酸盐；(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺；以及(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-N-(4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自rel-(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐和(2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺。5.显示以下相对立体化学的式(Ie)的化合物：6.式(II)的化合物：其中R4为-H或甲基；R5为饱和的、部分饱和的或不饱和的，并被以下任选取代的C1-C5烃基：-H、-Cl、-F、-OH、-NH2、氧代-、-N(CH2CH3)2、苯基、环己基、苯基三唑基、环己基三唑基、吡啶基、吡咯烷基，被甲基或羟甲基任选取代的吗啉基，被以下取代的-O-：C1-C6烃基、甲基苯基、甲基环己基、吡啶基、二嗪基或被-F或甲基任选取代的苯基，被以下取代的-NH-：直链的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的并被氧代-、苯基、甲基、或-OH任选取代的C2-C7烃基，被甲基、甲氧基、苯基或氨基任选取代的吡啶基，被乙基任选取代的二嗪基，苯并咪唑基、甲基苯基、苯基吡唑基、萘啶基，被-F、甲基、乙基或乙氧基任选取代的苯基，被甲基任选取代的咪唑烷基或者R5为其中n为1-3，并且其中所述环状胺被以下任选取代被以下任选取代的C1-C3烃基：-OH、-F、苯基、-NH2、环己基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、甲基磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲基苯磺酰氨基，或者被甲基或羟基任选取代的吡咯烷基，或者-NHC(O)R6，其中R6为C1-C5烃基、苯基、吡啶基、氟苯基、甲基磺酰基、氟苯磺酰基、二甲基吡唑磺酰基，或者被甲基任选取代的吡唑基；被-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、氧代-、C(O)Ph、-NH2、-NH-C(O)CH3或者任选取代的哌啶基，被-C(O)OC(CH3)3、甲基、-C(O)CH3、-C(O)Ph、C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH3或者甲基磺酰基任选取代的哌嗪基，或者R5为其中n为1或2，并且其中所述环状二胺在至少一个碳原子上被以下任选取代甲基、氧代-、-N(CH3)2、氨基、-CH2CH3，或者被甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)Ph或–C(O)OC(CH3)3任选取代的哌啶基，并且其中R7为-H、苯基、-C(O)CH3、C1-C3烃基、-C(O)NH2或–C(O)Ph；并且R8为甲氧基或氰基。7.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自：5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈二盐酸盐；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈甲磺酸盐；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈双(磺酸盐)；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈磺酸盐；5-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈2,3-二羟基丁二酸盐；5-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈二甲磺酸盐；5-(2-(氯甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；(S)-5-(2-(氯甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)三甲基乙酰胺；5-(2-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-(2-乙基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-(氨基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-(2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；(2R,6S)-4-(8-甲氧基喹啉-5-基)-2,6-二甲基吗啉；5-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)喹啉-8-甲酰胺；(R)-5-(2-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氟甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(乙氧基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(异丙氧基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(异丁氧基甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(氯甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((己氧基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((环己基甲氧基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-丙基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6S)-2-(氟甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6S)-2-(氯甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2,6-二乙基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-戊基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲酰基-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-乙基吗啉代)喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)-2-苯基丙酰胺；5-((2R,6R)-2-(1-羟基烯丙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-苯基环丁烷甲酰胺；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羟基烯丙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6S)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((二乙基氨基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2S,6R)-2-((苄基氨基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-(苯氧基甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((间甲苯氧基)甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-甲基-6-((对甲苯氧基)甲基)吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-(1-羟丙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羟基戊基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羟基戊基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((R)-环己基(羟基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-环己基(羟基)甲基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；N-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)-2-苯乙酰胺；5-((2R,6R)-2-((R)-1-羟基-2-苯乙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-甲腈；5-((2R,6R)-2-((S)-1-羟基-2-苯乙基)-6-甲基吗啉代)喹啉-8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·卡尔森，汉斯·汉森，马修·麦基，肖恩·席勒，小川知香子，希瑟·戴维斯，远藤笃史，林恩·哈金斯，萨利·伊什扎卡，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP