芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺及其用途制造技术

本申请涉及新型的芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑羧酰胺，涉及它们的制备方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及新型的芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺，涉及它们的制备方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连、神经元的信号传送中，以及在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。近年来已经描述了几种直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu等人，Blood84(1994)，4226;Mülsch等人，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及多种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。尤其在EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2、WO2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中记载了多种可用于治疗疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本专利技术的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，并且因此适合用于治疗和/或用于预防疾病。本专利技术的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中苯基、萘基或5-10元杂芳基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰基氨基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基、苯基、4-7元杂环基、5元杂芳基和–NR6R7基团，其中R6代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，R7代表氢或(C1-C4)-烷基，或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其中所述4-7元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、羟基甲基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和其中苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，或者其中苯基上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、羟基甲基、氧代和(C1-C4)-烷氧基，R2代表氢，R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和三氟甲基，其中(C3-C7)-环烷基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，和其中苯基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基或4-7元杂环基。本专利技术的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中苯基、萘基或5-10元杂芳基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、所述N‑氧化物的盐和所述N‑氧化物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表苯基、萘基或5‑10元杂芳基，其中苯基、萘基或5‑10元杂芳基可被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基氨基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰基氨基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷基羰基氨基、氨基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基、二‑(C1‑C4)‑烷基氨基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基羰基、二‑(C1‑C4)‑烷基氨基羰基、苯基、苄基、4‑7元杂环基和5元杂芳基，其中 (C1‑C6)‑烷基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基和二‑(C1‑C4)‑烷基氨基可被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、 (C3‑C7)‑环烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、三氟甲氧基、2,2,2‑三氟乙氧基、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷基羰基氨基、氨基羰基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基羰基、二‑(C1‑C4)‑烷基氨基羰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基、苯基、4‑7元杂环基、5元杂芳基和–NR6R7基团，其中R6代表氢、(C1‑C4)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中 (C1‑C4)‑烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、 (C3‑C7)‑环烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、氨基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基和二‑(C1‑C4)‑烷基氨基，R7代表氢或(C1‑C4)‑烷基，或者其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4‑7元杂环，其中所述4‑7元杂环本身可被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、羟基、羟基甲基、氧代、(C1‑C4)‑烷氧基、氨基、单‑(C1‑C4)‑烷基氨基和二‑(C1‑C4)‑烷基氨基，和其中苯基、苄基、4‑7元杂环基和5元杂芳基可被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1‑C4)‑烷氧基，或者其中苯基上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环本身可被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、 (C1‑C4)‑烷基、羟基、羟基甲基、氧代和(C1‑C4)‑烷氧基，R2代表氢，R3代表氢、(C1‑C4)‑烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4代表(C4‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基或苯基，其中(C4‑C6)‑烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和三氟甲基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，和其中苯基可被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、乙炔基、(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基或4‑7元杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 EP 13195887.81.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表苯基、萘基或5-10元杂芳基，其中苯基、萘基或5-10元杂芳基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰基氨基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基、苯基、4-7元杂环基、5元杂芳基和–NR6R7基团，其中R6代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，R7代表氢或(C1-C4)-烷基，或者其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其中所述4-7元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、羟基甲基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和其中苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，或者其中苯基上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、羟基甲基、氧代和(C1-C4)-烷氧基，R2代表氢，R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和三氟甲基，其中(C3-C7)-环烷基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，和其中苯基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基或4-7元杂环基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中A代表CH2，R1代表苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基和噌啉基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、苯基、苄基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和四唑基，其中(C1-C6)-烷基、乙基氨基和二乙基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基羰基氧基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和四唑基和–NR6R7基团，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：A瓦卡洛波洛斯，I哈通，N林德纳，R尧泰拉特，J哈斯费尔德，D施奈德，F万德，JP斯塔施，G雷德利希，李民坚，EM贝克佩尔斯特，A克诺尔，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE