一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法技术

本发明专利技术提供了一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：取大青叶、金银花、羌活、拳参、大黄，加入水中煎煮三次，合并煎煮液，滤过；将滤液减压浓缩，冷却，得浓缩液；将浓缩液用高速离心机离心，过滤；将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热，调pH值，冷却至室温；滤液用超微滤膜过滤；滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；取纳滤液调pH值，加热煮沸，加继续煮沸，趁热过滤；滤液加入无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用苯甲醇，搅匀；滤至澄清，加注射用水，搅匀、灌封、冲氮气，灭菌，即得。该方法工艺简单、操作方便、成本低廉，主要采用常温操作，提取周期短，污染环节少，产品质量高，有效成分含量可较现有工艺提高3倍以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药品的制备工艺技术，特别涉及一种超微膜过滤制备复方大青叶注射液的方法。
技术介绍
随着全球气候的变暖和污染的加重，特别是一些发达地区，病毒性感染、无名高热等发病率有逐年上升的趋势，尤其是那场肆虐全国的“非典”疫情，复方大青叶注射液做出了很大的贡献。复方大青叶注射液为临床常用的清热解毒类中成药，主要用于流行性感冒和无名高热的治疗。经过多年的应用，其疗效确切，副作用少，还具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌有较强的抑菌作用，而且对某些真菌也有较强的抑菌作用，也有较强的抗内毒素活性。现有的复方大青叶注射液收录于部颁标准中药成方制剂第二十分册上，标准编号为：WS3-B-3901-98。该标准收录的复方大青叶注射液的制法：取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)，加乙醇使含醇量达60％，冷藏使沉淀，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)，加适量水使稀释，冷藏使沉淀，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏使沉淀，滤过，滤液回收尽乙醇，加适量注射用水，冷藏使沉淀，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH值至7.9-8.2，加入无水亚硫酸钠使浓度达2％，煮沸1小时，放冷，加活性炭5g，搅匀，静置，冷藏，滤过，滤液中加入苯甲醇20ml，搅匀，滤过至澄明，加注射用水至1000ml，灌封，在100℃灭菌30分钟，即得。据报道在美国，每年要花费上百亿美元来研制和生产中药，全美有中草药专营公司400余家；中医针灸法在日本历来受到重视，前些年，日本人将北京中医研究的一种治疗心脏病的药包装后打入世界和中国市场；在德国，看中医是一种贵族享受，德国人看中医和看西医相比，个人支付的费用是看西医的10倍以上；全世界的中成药生产规模，日韩美和欧洲占80％以上。目前我国每年约有4亿人次使用中药注射剂，2014年市场规模接近300亿元，近三年复合增速约25％。因此我们有责任有义务把中成药特别是中药注射液的质量提高到一个更高的水平上。然而，由于复方大青叶注射液为复方制剂，成分复杂，质量不稳，表现为临床质量不稳，可控性差，发生不良反应的几率加大，很难适应中药注射液现代化和国际化的要求。目前复方大青叶注射液中非定量的成分占很大地比例，一些大分子杂质很难除去，鞣质是影响注射液澄明度的主要原因，它能与生物碱、蛋白质、药物中的金属离子作用生成沉淀，特别是大黄中的鞣质较多难除去，因此必须把注射液中的鞣质除去。现有的部颁标准中，两次醇沉除鞣质效果较差，所得产品很难合格，并且选择性差。现有的技术还包括胶醇法、水醇法、热处理冷藏法、聚酰胺法等除鞣质方法，其中水醇法除鞣效果较好，但大量的有效成分被除去，损失很大。综上所述，现有的复方大青叶注射液生产方法不科学，有效成分损失严重；鞣质除去不彻底，影响澄明度，注射时疼痛。消耗大量的有机溶剂，增加污染。鉴于现有的复方大青叶注射液制备方法存在的本质性的缺陷，已远远不能适应目前对复方大青叶注射液临床用药安全有效和质量可控的根本要求。膜分离是在20世纪初出现，20世纪60年代后迅速崛起的一门分离新技术。膜分离技术由于兼有分离、浓缩、纯化和精制的功能，又有高效、节能、环保、分子级过滤及过滤过程简单、易于控制等特征，因此，已广泛应用于食品、医药、生物、环保、化工、冶金、能源、石油、水处理、电子、仿生等领域，产生了巨大的经济效益和社会效益，已成为当今分离科学中最重要的手段之一。曾有专家指出：谁掌握了膜技术谁就掌握了化学工业的明天。其在中药领域的应用最早见于日本，日本将膜分离技术用于精制汉方制剂。20世纪70年代末国内膜分离技术开始在中药制剂中应用，超滤法制备中药注射剂的工艺研究在1982年通过鉴定，国内有关医药学专家认为：制备中药注射剂过程中应用超滤技术是提高中药注射剂质量的一个重大突破。此后，不断有中药注射剂和口服液采用超滤技术制备的，精制中药浸膏和分离纯化中药有效成分也有研究报道，主要就是把有机高分子膜应用于超滤过程中的研究。
技术实现思路
技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法。技术方案：本专利技术提供的一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；(2)浓缩：将滤液在65-80℃下减压浓缩到大青叶质量的3-4倍，冷却，得浓缩液；(3)离心：将浓缩液用高速离心机离心，过滤；(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到75-80℃，调pH值到7.5-8.5，冷却至室温；(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；(7)配制：取纳滤液1000ml调pH值到7.9-8.2，加热煮沸30-60min，加活性炭4-6g继续煮沸20-30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用苯甲醇15-25ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，搅匀、灌封、冲氮气，灭菌，即得。步骤(3)中，高速离心机的转速为8000～10000r/min。步骤(4)中，大孔径膜的截留分子量为7.5万-9.5万。步骤(5)中，超微滤膜的截留分子量为3500-4500。步骤(6)中，纳滤膜的截留孔径为100nm-145nm。步骤(7)中，氮气为纯度99.9％以上的高纯度氮气。有益效果：本专利技术提供方法工艺简单、操作方便、成本低廉，主要采用常温操作，提取周期短，污染环节少，产品质量高，有效成分含量可较现有工艺提高3倍以上。具体实施方式实施例1复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；(2)浓缩：将滤液在80℃下减压浓缩到大青叶质量的3倍，冷却，得浓缩液；(3)离心：将浓缩液用高速离心机8000r/min离心，过滤；(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用1％氢氧化钠调pH值到8.0，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为9.5万；(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为4500；(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩至大青叶质量的1倍左右；纳滤膜的截留孔径为145nm；(7)配制：取纳滤液1000ml用40％NaOH调pH值到7.9-8.2，加热煮沸40min，加活性炭5g继续煮沸20min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用苯甲醇20ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯度氮气，100℃、30分钟灭菌，即得。其杂质含量及有效成份含量与传统工艺(CN101278986)比较见表1。表1实施例2复本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；(2)浓缩：将滤液在65‑80℃下减压浓缩到大青叶质量的3‑4倍，冷却，得浓缩液；(3)离心：将浓缩液用高速离心机离心，过滤；(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到75‑80℃，调pH值到7.5‑8.5，冷却至室温；(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；(7)配制：取纳滤液1000ml调pH值到7.9‑8.2，加热煮沸30‑60min，加活性炭4‑6g继续煮沸20‑30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用苯甲醇15‑25ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，搅匀、灌封、冲氮气，灭菌，即得。

【技术特征摘要】
1.一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；(2)浓缩：将滤液在65-80℃下减压浓缩到大青叶质量的3-4倍，冷却，得浓缩液；(3)离心：将浓缩液用高速离心机离心，过滤；(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到75-80℃，调pH值到7.5-8.5，冷却至室温；(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；(7)配制：取纳滤液1000ml调pH值到7.9-8.2，加热煮沸30-60min，加活性炭4-6g继续煮沸20-30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏海波，马继超，徐济民，
申请(专利权)人：上海新亚药业高邮有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32