本发明专利技术公开了一类树豆酮酸A结构类似物，如式(I)或式(II)所示，及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：本发明专利技术还公开了包含式(I)或式(II)所示的树豆酮酸A结构类似物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物主要用于防护、处理、治疗或减轻患者2型糖尿病及其并发症，以及降低血脂、减肥等方面的用途。
【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及树豆酮酸A结构类似物及其组合物，还涉及所述化合物在降糖降脂方面的应用。专利技术背景糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。随着生活水平的不断提高，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，已成为危害人类健康的第三大慢性病。而中国已经跃居成为世界上糖尿病患者人数最多的国家，2013年中国糖尿病患者人数就高达1.14亿，每百人中就有近10个人是糖尿病患者。2010年全球糖尿病用药市场规模高达344.3亿美元，近五年复合增长率为12.7％，显著高于其他疾病用药市场同期增速。2013年中国糖尿病用药市场规模已达173.3亿元，预计2018年糖尿病用药市场规模将达到341.4亿元。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题，寻找有效治疗糖尿病及其并发症的方法及手段刻不容缓。糖尿病在临床上分为1型和2型，其中2型糖尿病占整个糖尿病患者比例的90％以上。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征。改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性是治疗2型糖尿病的有效手段之一。近年来献报道PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)抑制剂同样能改善胰岛素抵抗，具有显著的降血糖作用同时又能避免水钠潴留、体重增加、心血管毒性等一系列副作用Antidiabeticactionsofanon-agonistPPARγligandblockingCdk5-mediatedphosphory-lation[J].Nature,477:477-481.AnERK/Cdk5axiscontrolsthediabetogenicactionsofPPARγ[J].Nature,517:391-393.Design,synthesis,andbiologicalevaluationofindolebiphenylcarboxylicacidsasPPARγantagonists[J].ACSMedicinalChemistryLetter,6(9):998-1003.)。由此说明PPARγ抑制剂将是胰岛素增敏剂研究的一个极具潜力的研究方向。PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。是公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点(PTP1Basadrugtarget:recentdevelopmentsinPTP1Binhibitordiscovery[J].Drugdiscoverytoday,12(9-10):373-381.Naturalandsemisyntheticproteintyrosinephosphatase1B(PTP1B)inhibitorsasanti-diabeticagents[J].RSCAdvances,5(60):48822-48834.)。PTP1B抑制剂在体内外药理实验中，均可以促进胰岛素抵抗和脂肪代谢异常的改善，是胰岛素增敏剂的另一个重要研究方向。研究发现从树豆叶中提取分离的化合物树豆酮酸A具有PPARγ和PTP1B抑制剂活性，并能在蛋白水平抑制PTP1B的表达，具有显著的胰岛素增敏活性。鉴于此，树豆酮酸A在治疗糖尿病及其他心血管疾病方面有巨大的潜力，因而受到广泛关注，比如，专利CN102670576A中提到树豆酮酸A可治疗或改善糖尿病伴高脂血症。但目前树豆酮酸A主要采用注射给药，而患者对注射给药的方式依从性差。改善其溶解性也是目前树豆酮酸A的研究方向。本专利技术以树豆酮酸A作为先导化合物，对其进行多位点结构修饰和改造，得到多个系列类似物，经人肝HepG2细胞促葡萄糖消耗活性试验测试，结果表明所合成类似物具有很好的促糖消耗活性。经PAMPA(平行人造膜渗透性测定法)测定其口服给药后体内的吸收，结果表明所合成的类似物具有较好的吸收。因此，本专利技术所保护树豆酮酸A类似物具有应用于2型糖尿病治疗方面的巨大潜力。
技术实现思路
本专利技术首次合成了大量具有二苯乙烯结构骨架的新型化合物，并对合成得到的树豆酮酸类类似物进行药理作用活性筛选；同时，本专利技术的目的在于公开了一类树豆酮酸类类似物及其药学上可接受的盐在治疗糖尿病方面的用途；本专利技术的另一目的在于公开包含此类树豆酮酸类类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)或式(II)所示的结构，或如式(I)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：其中，R1是H、羟基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下结构式：R2和R3各自独立地为H、烯丙基、异戊烷基、或丙基，或R2和R3各自独立地代表以下结构式：且R1、R2和R3中至少有一个为(a)～(l)所代表的任一结构式；各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、R7-S(＝O)2O-、或R7a-S(＝O)2NH-；R5是羟基、烷氧基、或-NR6R6a；Z是O或NR6；各R6和R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；各R7和R7a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和n是0、1、2、3或4；其中，式(I)所代表化合物不为：6-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸，和4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸；式(II)所代表化合物不为：8-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮，和6,8-二甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮。在其中一些实施方案，本专利技术所述的化合物，其中，R1是H、羟基、甲氧基或乙氧基，或R1代表以下结构式：在其中一些实施方案，本专利技术所述的化合物，其中，各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4烷氧基。在其中一些实施方案，本专利技术所述的化合物，其中，R5是羟基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基。在其中一些实施方案，本专利技术所述的化合物，其中，各R6和R6a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；各R7和R7a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基。另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，包含本专利技术所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。在其中一些实施方案，本专利技术所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)或式(II)所示的结构，或如式(I)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：其中，R1是H、羟基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下结构式：R2和R3各自独立地为H、烯丙基、异戊烷基、或丙基，或R2和R3各自独立地代表以下结构式：且R1、R2和R3中至少有一个为(a)～(l)所代表的任一结构式；各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、R7‑S(＝O)2O‑、或R7a‑S(＝O)2NH‑；R5是羟基、烷氧基、或‑NR6R6a；Z是O或NR6；各R6和R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；各R7和R7a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和n是0、1、2、3或4；其中，式(I)所代表化合物不为：6‑羟基‑4‑甲氧基‑3‑(3‑甲基丁‑2‑烯‑1‑基)‑2‑(2‑氧‑2‑苯基乙基)苯甲酸，和4,6‑二甲氧基‑3‑(3‑甲基丁‑2‑烯‑1‑基)‑2‑(2‑氧‑2‑苯基乙基)苯甲酸；式(II)所代表化合物不为：8‑羟基‑6‑甲氧基‑5‑(3‑甲基丁‑2‑烯‑1‑基)‑3‑苯基‑1H‑异苯并吡喃‑1‑酮，和6,8‑二甲氧基‑5‑(3‑甲基丁‑2‑烯‑1‑基)‑3‑苯基‑1H‑异苯并吡喃‑1‑酮。...
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)或式(II)所示的结构，或如式(I)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：其中，R1是H、羟基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下结构式：R2和R3各自独立地为H、烯丙基、异戊烷基、或丙基，或R2和R3各自独立地代表以下结构式：且R1、R2和R3中至少有一个为(a)～(l)所代表的任一结构式；各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、R7-S(＝O)2O-、或R7a-S(＝O)2NH-；R5是羟基、烷氧基、或-NR6R6a；Z是O或NR6；各R6和R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；各R7和R7a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和n是0、1、2、3或4；其中，式(I)所代表化合物不为：6-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸，和4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸；式(II)所代表化合物不为：8-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮，和6,8-二甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是H、羟基、甲氧基或乙氧基，或R1代表以下结构式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是羟基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R6和R6a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈文章，汤磊，夏晶，樊玲玲，王建塔，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。