多巴脱羧酶抑制剂组合物制造技术

本发明专利技术提供包括由抗坏血酸和至少一种另外的抗氧化剂组成的抗氧化剂组合的高度稳定的卡比多巴类药物组合物，其中所述组合强烈抑制卡比多巴降解。这些组合物可以进一步包括左旋多巴、和/或精氨酸和葡甲胺中的一种或两种，并且有利于治疗与多巴胺或多巴胺能神经元的丧失相关的疾病，障碍或病症例如帕金森氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供卡比多巴(carbidopa)和任选的左旋多巴(levodopa)的药物组合物、其含有安全且耐受浓度的肼(hydrazine)浓度，以及使用方法和包括它们的试剂盒。
技术介绍
帕金森病是退行性病况，其特征在于脑中神经递质多巴胺的浓度降低。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，左旋多巴能够穿过血脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。对于过去的40年，左旋多巴一直是治疗帕金森病的最有效的疗法。然而，即时在当前最好的普通护理标准下，左旋多巴在血浆中的半衰期仍很短，导致脉冲式的多巴胺刺激。因此，对于有些患者长期治疗因可表示明显残疾起因的症状波动(motorfluctuation)和运动障碍(dyskinesia)而复杂化。能够以更连续和生理的方式最终将左旋多巴/多巴胺传递至脑的治疗策略将提供运动并发症降低的标准左旋多巴的益处，并且是罹患帕金森病和其它神经或运动障碍的患者非常需要的(Olanow,Mov.Dis.,2008,23(Suppl.3),S613-S622)。已开发了缓释口服左旋多巴制剂，但是发现此类制品充其量也并不比标准片剂更有效。还通过使用携带式泵(ambulatorypump)或贴片尝试由十二指肠内施用或输注来连续施用左旋多巴。此类治疗，特别是十二指肠内的，是极为侵入性和不便的。左旋多巴向多巴胺的代谢转化是由芳族L-氨基酸脱羧酶催化的，该酶是遍在酶，在小肠粘膜、肝、脑和脑毛细血管中浓度特别高。由于左旋多巴的脑外代谢的可能性，有必要施用导致高的多巴胺脑外浓度的大剂量的左旋多巴，这在一些患者中引起恶心。因此，通常与例如卡比多巴或苄丝肼(benserazide)等多巴脱羧酶抑制剂的口服施用而同时施用左旋多巴，多巴脱羧酶抑制剂使临床反应要求的左旋多巴的剂量减少60-80％，并通过抑制脑外左旋多巴向多巴胺的转化而由此防止左旋多巴的某些副作用。各种口服制剂以及与左旋多巴的代谢性降解相关的酶抑制剂是众所周知的，例如脱羧酶抑制剂如卡比多巴和苄丝肼，单胺(monoamone)氧化酶(MAO)-A或MAO-B抑制剂如吗氯贝胺(moclobemide)、雷沙吉兰(rasagiline)、司来吉兰(selegiline)和沙芬酰胺(safinamide)，和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。现在可得的口服药包括，包含卡比多巴或左旋多巴的和CR缓释片；含有左旋多巴和苄丝肼的片；和含有卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的片。卡比多巴是DOPA脱羧酶的非竞争性抑制剂。当与左旋多巴混合时，卡比多巴抑制左旋多巴向多巴胺的外周转化。这导致可用于运输到CNS的增加的左旋多巴。卡比多巴还抑制左旋多巴在胃肠道的代谢，从而增加左旋多巴的生物利用度。它用于帕金森病，以减少多巴胺的外周作用。肼官能团的丧失代表卡比多巴的主要代谢途径。肼(N2H4)及其盐在制药工业中用作生产具有不同治疗效果的药物的中间体，包括脱羧酶抑制剂，抗高血压药和抗菌剂。它已经成为对中枢神经系统，肝脏和肾脏的严重不良影响的原因。除了这些效果之外，实验动物还显示以下症状：体重减轻，贫血，低血糖，肝脏的脂肪变性和惊厥。肼已经显示引起DNA损伤，基因突变和染色体畸变(环境健康标准(Environmentalhealthcriteria)No.68肼(1987))，并且在口服、腹膜内和吸入施用后在小鼠、仓鼠和大鼠中诱导肿瘤生长(MacEwan,J.D.,Vernot,E.H.,HaunC.C.,等人,ChronicinhalationtoxicityofHydrazine:oncogeniceffects(1981).AirForceAerospaceMedicalResearchLaboratory,Wright-PattersonAirForceBase,Ohio,NTISSpringfieldVA)。由于肼是有毒的，并且认为是可能的人类致癌物，因此在欧洲药典(Ph.Eur.)的专论中限制其在某些这些药物中的存在。因此，对于含有安全耐受量的肼、能够实现更有效地治疗如帕金森病等运动障碍的连续多巴胺能刺激的液体制剂和组合物有现实紧迫的需求。
技术实现思路
现在已经发现，根据本专利技术，包含两种抗氧化剂或邻醌清除剂的特定组合的卡比多巴制剂，其中那些抗氧化剂中的一种是抗坏血酸或其盐，比仅含有单一抗氧化剂的那些制剂显著更稳定。如特别发现的，由抗坏血酸或其盐、和一种或多种另外的抗氧化剂组成的特定抗氧化剂组合强烈抑制卡比多巴降解，从而显著降低即限制不需要的降解产物的形成，特别是3,4-二羟苯基-2-甲基丙酸(本文中鉴别为(identified)为\降解物\)和肼，并且基本上使制剂稳定。令人惊奇的是，还发现这种卡比多巴制剂可以在各种温度和条件下长时间储存，更特别地长达几年，其中维持肼的安全耐受浓度。在一个方面，本专利技术因此提供了包括卡比多巴、至少两种抗氧化剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述抗氧化剂之一是抗坏血酸或其盐，并且所述组合物包括通过气相色谱-质谱(GCMS)测定的小于1μg/ml的肼，或通过高效液相色谱(HPLC)测定的相对于卡比多巴初始量的小于5重量％的3,4-二羟基苯基-2-甲基丙酸。具体的这种药物组合物包括0.1重量％至10重量％，优选0.5重量％至6重量％的卡比多巴，和/或0.1重量％至10重量％，优选0.2重量％至2重量％的抗坏血酸或其盐。在特定的此类方面，本专利技术的药物组合物还包括(i)：左旋多巴；(ii)：精氨酸、葡甲胺(meglumine)或其组合；或(iii)：(i)和(ii)两者；并可任选地进一步包括表面活性剂。特别地，这种药物组合物包括小于1重量％、或1重量％至20重量％，优选2重量％至16重量％的左旋多巴；和/或0.1重量％至42重量％，优选2重量％至40重量％的精氨酸、葡甲胺、或精氨酸和葡甲胺的组合。根据本专利技术的具体药物组合物包括卡比多巴；抗坏血酸或其盐；除所述抗坏血酸或其盐以外的至少一种另外的抗氧化剂，例如L-半胱氨酸或其盐，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其盐，谷胱甘肽或其盐，二乙酰胱氨酸或其盐，或亚硫酸氢钠；左旋多巴；精氨酸，葡甲胺或其组合；和任选地表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。更具体地，此类组合物包括(i)0.1重量％至10重量％，优选0.5重量％至6重量％的卡比多巴；(ii)0.1重量％至10重量％，优选0.2重量％至2重量％的抗坏血酸或其盐；(iii)0.001重量％至5重量％的L-半胱氨酸或其盐；0.001重量％至5重量％的NAC；或0.01重量％至2重量％的亚硫酸氢钠；(iv)小于1重量％、或1重量％至20重量％、优选2重量％至16重量％的左旋多巴；(v)0.1重量％至42重量％，优选2重量％至40重量％的精氨酸，葡甲胺或其组合；和任选地(vi)0.01重量％至5重量％的聚山梨醇酯80，其中所述组合物包括小于1μg/ml、优选小于0.5μg/ml、更优选小于0.1μg/ml的肼。如本文所示，本专利技术的药物组合物是高度稳定的，其中抗氧化剂的特定组合使卡比多巴稳定，从而使卡比多巴的降解最小化，从而抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括卡比多巴、至少两种抗氧化剂，和药学上可接受的载体，其中所述抗氧化剂之一为抗坏血酸或其盐，并且所述组合物包括通过GCMS法测定的小于1μg/ml的肼，或由HPLC测定的相对于卡比多巴初始量的小于5重量％的3,4‑二羟苯基‑2‑甲基丙酸(此处鉴别为降解物)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.13 US 61/952,477;2014.05.09 US 61/990,9671.一种药物组合物，其包括卡比多巴、至少两种抗氧化剂，和药学上可接受的载体，其中所述抗氧化剂之一为抗坏血酸或其盐，并且所述组合物包括通过GCMS法测定的小于1μg/ml的肼，或由HPLC测定的相对于卡比多巴初始量的小于5重量％的3,4-二羟苯基-2-甲基丙酸(此处鉴别为降解物)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括小于0.5μg/ml、优选小于0.1μg/ml的肼，或相对于卡比多巴的量小于1％、优选小于0.2％的降解物。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括0.1重量％至10重量％的卡比多巴。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其包括0.5重量％至6重量％，优选0.75重量％至4重量％，更优选0.75重量％、1.4重量％、3重量％、3.3重量％或4重量％的卡比多巴。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗坏血酸的盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、抗坏血酸硬脂酸酯、或抗坏血酸棕榈酸酯，优选抗坏血酸钠。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括0.1重量％至10重量％的抗坏血酸或其盐。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其包括0.2重量％至2重量％、优选0.4重量％至1.3重量％、更优选0.5重量％、0.6重量％、0.75重量％、0.85重量％、1.0重量％、或1.2重量％的抗坏血酸或其盐。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中其它的所述抗氧化剂各自独立地为L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽、二乙酰胱氨酸、上述的盐、或亚硫酸氢钠，优选L-半胱氨酸或其盐如半胱氨酸盐酸盐、NAC或亚硫酸氢钠。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其包括：(i)0.001重量％至5重量％，优选0.01重量％至1重量％，更优选0.1重量％至0.6重量％，0.3重量％，或0.4重量％的L-半胱氨酸或其盐；和/或(ii)0.001重量％至5重量％，优选0.01重量％至1重量％，更优选0.1重量％，0.2重量％，0.3重量％，或0.4重量％的NAC；和/或(iii)0.01重量％至2％，优选0.075重量％至0.75重量％，更优选0.1重量％的亚硫酸氢钠；和/或(iv)0.001重量％至5重量％，优选0.1重量％至1重量％的谷胱甘肽；和/或(v)0.001重量％至5重量％，优选0.01重量％至1重量％的二乙酰胱氨酸或其盐。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括0.1重量％至10重量％的卡比多巴，0.1重量％至10重量％的抗坏血酸或其盐，和：(i)0.001重量％至5重量％的L-半胱氨酸或其盐；(ii)0.001重量％至5重量％的NAC；或(iii)0.01重量％至2重量％的亚硫酸氢钠。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包括0.5重量％至6重量％、优选0.75重量％至4重量％的卡比多巴，0.2重量％至2重量％、优选0.4重量％至1.3重量％的抗坏血酸或其盐，和：(i)0.01重量％至1重量％、优选0.1重量％至0.6重量％的L-半胱氨酸或其盐；(ii)0.01重量％至1重量％、优选0.1重量％至0.4重量％的NAC；或(iii)0.075重量％至0.75重量％的亚硫酸氢钠。12.根据权利要求1至11任一项所述的药物组合物，其进一步包括(i)：左旋多巴；(ii)：精氨酸，葡甲胺或其组合；或(iii)：(i)和(ii)两者；和任选地进一步包括表面活性剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括小于1重量％、或1重量％至20重量％的左旋多巴。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其包括2重量％至16重量％、优选4重量％，6重量％，12重量％或13.2重量％的左旋多巴。15.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括0.1重量％至42重量％、优选2重量％至40重量％、更优选12重量％至36重量％、或15.2重量％至32重量％的精氨酸、葡甲胺或其组合。16.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括精氨酸。17.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括葡甲胺。18.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括表面活性剂如聚山梨醇酯80。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其包括0.01重量％至5重量％、优选0.1重量％至0.5重量％、更优选0.3重量％的聚山梨醇酯80。20.根据权利要求12所述的药物组合物，其包括1重量％至20重量％的左旋多巴；和0.1重量％至42重量％的精氨酸、葡甲胺或其组合。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其包括2重量％至16重量％、优选4重量％、6重量％、12重量％或13.2重量％的左旋多巴；和0.1重量％至42重量％、优选12重量％至36重量％、更优选15.2重量％至32重量％的精氨酸、葡甲胺或其组合。22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其包括0.1重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥伦·亚柯比泽维，
申请(专利权)人：纽罗德姆有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL