生产制造技术

根据本发明专利技术以商业显著产率以及适当的比活性和放射性核素纯度生产放射性核素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及生产用于正电子发射断层显像(PositronEmissionTomography)的43Sc放射性核素及其放射性药物的多种方法。与其他生物医学成像方法，如X-射线计算机断层显像(CT)或核磁共振成像(MRI)结合的断层显像正电子发射断层显像(PET)是一种在用于可视化心脏病学、神经病学、肿瘤学或免疫学之体内过程的核医学中常用的诊断分子成像方法。最广泛使用的放射性核素是18F，其半衰期为1.83小时，大多数为2-脱氧-2-(18F)氟代-D-葡萄糖(FDG)形式。这是由于生物医学回旋加速器的数量不断增加，其核衰变性质及其可用性导致的。18F-标记的化合物可以在集中式GMP-(良好生产规范(GoodManufacturingPractice))认证的放射性药厂(radiopharmacy)中大量合成并且通过较长的距离递送至操作PET中心的医院。18F适于标记小的有机分子，但是在标记肽或蛋白质中具有一些缺点。放射性金属对于这些种类的分子更可行。近年来，获得自68Ge/68Ga放射性核素发生器系统并且半衰期为1.13小时的68Ga对于PET以多种68Ga-标记的化合物的形式显著升高。尽管68Ga-标记的化合物对于PET诊断而言具有许多优点，但是也存在几个相关的缺点。第一，相对短的半衰期要求操作PET扫描仪的每个点也安装满足立法强制的所有要求的放射性药物生产设施。第二，68Ge/68Ga-发生器能够提供有限量的放射性，每次洗脱最多为约2至3个患者剂量。此外，已经示出68Ga-标记的促生长素抑制素类似物与他们用于治疗的177Lu和90Y-标记的对应物相比显示出对于人促生长素抑制素受体亚型SSTR1-SSTR5的不同亲和力谱。因此，基于68GaPET成像，患者的正确治疗计划和剂量测定(dosimetry)似乎有问题。为了克服这些限制，本专利技术的目的是提供比68Ga更合适的替代物，其将需要以下性质：发射正电子的放射性核素的半衰期为数个小时；高正电子产率但是低正电子能量(导致高的PET分辨率)；较少数目的具有低强度的伴随低能量γ-射线(如果有的话)；以及与90Y或177Lu相似的络合物化学性质(用于治疗)，以使得将其引入使用现有临床相关的放射性药物的诊断方法中。此外，其生产应以成本有效的方式在生物医学回旋加速器以大的活性获得并且其化学分离以短的、相对简单的过程完成，使得其可以直接用于后续的标记反应。该目的根据本专利技术通过用于产生43Sc的方法实现，其中使用以下方法之一：a)43Ca(p，n)43Sc，在5Me至24MeV的质子束能量下使用经富集43Ca；b)42Ca(d，n)43Sc，使用经富集42Ca和3至12MeV的氘核束能量，或者c)46Ti(p，a)43Sc，使用经富集46Ti和10Me至24MeV的质子束能量。这三种产生路径是生成在体积和纯度方面达到期望程度的43Sc放射性核素的可行选择，所述43Sc放射性核素与前述放射性核素特别是18F和68Ga相比在价格上是有竞争力的。用于上述第一选项的一个有利方法可以通过以下生产步骤实现：a)用质子束辐照43Ca内容物(content)为50％或更高的Ca金属或者CaCO3、Ca(NO3)2、CaF2或CaO粉末形式的经富集43Ca靶标，由此将43Ca内容物转为43Sc；b)将经辐照的经富集43Ca靶标溶解在酸性溶液中并且使所得溶液通过装载有DGA树脂的第一柱以吸附43Sc离子；c)通过用HCl冲洗第一柱将所吸附的43Sc离子洗脱至装载有阳离子交换树脂如DOWEX50W-X2或SCX阳离子交换树脂的第二柱中以使43Sc吸附在第二柱中；以及d)使用乙酸铵/HCl或NaCl/HCl从第二柱洗脱43Sc。用于上述第二选项的一个有利方法可以通过以下生产步骤实现：a)用氘核束照射CaCO3、Ca(NO3)2、CaF2或CaO粉末形式的经富集42Ca靶标或42Ca内容物为50％或更高的Ca金属，由此将42Ca内容物转为43Sc；b)将经照射的经富集42Ca靶标溶解在HCl中并且使溶解的溶液通过装载有DGA树脂的第一柱以吸附43Sc离子；c)通过用HCl冲洗第一柱将所吸附的43Sc离子洗脱至装载有阳离子交换树脂如DOWEX50W-X2或SCX阳离子交换树脂的第二柱中以使43Sc吸附在第二柱中；以及d)使用乙酸铵/HCl或NaCl/HCl从第二柱洗脱43Sc。为了循环42Ca或43Ca的部分(其在辐照之后没有转化成43Sc)，可以使用以下步骤：a)将来自第一柱的包含所讨论的有价值的经富集Ca同位素的流出物蒸发至干燥以形成得到的残余物；b)将得到的残余物溶解在去离子水中并且分别用氨溶液和HCl调节至4.5至5的pH以形成包含溶解的Ca(II)离子的溶液；c)通过添加草酸铵溶液使溶解的Ca(II)内容物沉淀成草酸钙；以及d)过滤所沉淀的草酸钙并且通过缓慢加热经过滤的草酸钙将所述草酸盐转变成碳酸盐。用于上述第三选项的一个有利方法可以通过以下生产步骤实现：a)将以二氧化钛粉末形式的经富集46Ti靶标还原成Ti金属，其中用质子束辐照46Ti内容物为50％或更高的二氧化钛粉末，由此将46Ti内容物转变为43Sc；b)将经辐照的46Ti靶标溶解在HCl中；添加去离子水以将溶液稀释成3M至5MHCl；c)使所述溶液通过包含DGA树脂的第一柱，其中所述第一柱与包含SCX阳离子交换树脂的第二柱直接连接，由此使43Sc吸附在SCX树脂上；以及d)用SCX-洗脱液(NaCl/HCl)从SCX柱洗脱所吸附的43Sc。相应地，正电子发射断层显像中待应用的放射性药物包含基于放射性金属的放射性药剂(radiopharmaceuticalagent)，所述放射性药剂包含与靶向载体(例如，抗体、肽、纳米颗粒、维生素及其衍生物)缀合的双功能螯合剂，例如DOTA配体(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)；以及与所述螯合剂结合的43Sc。优选地，该放射性药物包含放射性内容物为100MBq至500MBq(优选约200MBq)的43Sc，用于一次正电子发射断层显像的剂量。特别参照以下附图在下文所述的本专利技术的优选实施方案进行更详细的描述，所述附图描述了：图1示意性地示出了与石墨粉末一起压制之后的靶标材料的位置和相对厚度的可能靶标设计；并且图2使用经富集Ca的43Sc生产面板的示意图。在这种更长寿、发射正电子的放射性核素的研究中，本专利技术鉴定了比68Ga更合适作为候选者的43Sc，其具有与Y和镧系元素更相似的化学性质，因此，比其Ga对应物更适合的匹配。43Sc的放射性衰变发生在0.476MeV(68Ga：0.830MeV)的低平均正电子能量、88.1％的高总正电子产率(68Ga：88.9％)和3.89小时的理想半衰期(68Ga：1.13小时)的情况下，从而允许其经远距离运输至客户(即，＞500km)。其衰变与373keV的相对低能量γ-射线和23％丰度有关(68Ga：1077keV，3.2％)，其不会不利地影响PET成像，因为现代PET扫描仪可以使用相对窄的能量窗口(即，440至665keV)操作。因此，该放射性核素具有克服68Ga上述限制的潜力，同时提供较优的性质。已知钪与D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产43Sc的方法，其中应用以下方法之一：a)43Ca(p，n)43Sc，在能量为5至24MeV的质子束下使用经富集43Ca；b)42Ca(d，n)43Sc，使用经富集42Ca和能量为3至12MeV的氘核束，或者c)46Ti(p，α)43Sc，使用经富集46Ti和能量为10至24MeV的质子束。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 EP 14168136.11.一种生产43Sc的方法，其中应用以下方法之一：a)43Ca(p，n)43Sc，在能量为5至24MeV的质子束下使用经富集43Ca；b)42Ca(d，n)43Sc，使用经富集42Ca和能量为3至12MeV的氘核束，或者c)46Ti(p，α)43Sc，使用经富集46Ti和能量为10至24MeV的质子束。2.根据权利要求1所述的方法，其中：a)用质子束辐照43Ca内容物为50％或更高的Ca金属或者CaCO3、Ca(NO3)2、CaF2或CaO粉末形式的经富集43Ca靶标，由此将所述43Ca内容物转为43Sc；b)将经辐照的经富集43Ca靶标溶解在酸性溶液中并且使所得溶液通过装载有DGA树脂的第一柱以吸附43Sc离子；c)通过用HCl冲洗所述第一柱将所吸附的43Sc离子洗脱到装载有阳离子交换树脂如DOWEX50W-X2或SCX阳离子交换树脂的第二柱中以使43Sc吸附在所述第二柱中；以及d)使用乙酸铵/HCl或NaCl/HCl从所述第二柱洗脱43Sc。3.根据权利要求1所述的方法，其中：a)用氘核束辐照42Ca内容物为50％或更高的Ca金属或者CaCO3、Ca(NO3)2、CaF2或CaO粉末形式的经富集42Ca靶标，由此将所述42Ca内容物转为43Sc；b)将经辐照的经富集42Ca靶标溶解在酸性溶液中并且使所得溶液通过装载有DGA树脂的第一柱以吸附43Sc离子；c)通过用HCl冲洗所述第一柱将所吸附的43Sc离子洗脱到装载有阳离子交换树脂如DOWEX50W-X2或SCX阳离子交换树脂的第二柱中以使43S...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·特勒，尼古拉斯·万德默朗，马鲁塔·本卡，
申请(专利权)人：保罗·谢勒学院，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH