本发明专利技术提供了一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的绿色环保制备方法，具体方法为：以2-氨基吡啶为原料，在溶剂存在下经混酸硝化，制得2-氨基-5-硝基吡啶，后经水解、氯化、甲氧化、还原制得中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶。所述制备方法工艺简单，生产周期短，反应条件温和，三废较少，产品纯度收率高，原料廉价易得，具有较高的经济性和环保性，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法。
技术介绍
咯萘啶(Malaridine)是中国医学科学院寄生虫病研究所于70年代初合成抗疟新药，化学名为2-甲氧基-7-10-[(3′，5′-双四氢吡咯次甲基)-4′-羟基苯丙胺基]苯并[b]1，5-萘啶。分子结构式如下：疟疾是由疟原虫引起的一种传染病，俗称“打摆子”。虽然医药科学工作者们在这一疾病上取得了很大的进展，一些国家和地区的疟疾以得到基本控制或消灭，但还是有很大一部分国家和地区受到疟原虫的危害，其中也包括我国的一部分地区。肿瘤对化疗药物的多药耐药是肿瘤治愈率较低的主要原因，寻找肿瘤多药耐药的逆转剂也是肿瘤研究的一项重要内容。合成咯萘啶的关键是中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的合成。传统工艺是以2-氨基吡啶为原料，经混酸硝化、氢氧化钠水解、三氯氧磷氯代、甲醇钠甲氧化、铁粉还原得到目标产物，该方法工艺比较简单，但混酸硝化、氢氧化钠水解的产物纯度不高；总收率偏低，成本较高；混酸硝化及铁粉还原时三废较多，不符合绿色生产的要求。
技术实现思路
为了解决现有的咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶制备技术中存在的问题，本专利技术提供了一种绿色环保的制备方法，产物纯度、收率高，生产工艺简单，生产过程中三废和副产物较少，具有经济环保的意义。本专利技术解决技术问题所采取的技术方案为：一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：于反应器中依次加入甲醇、2-甲氧基-5-硝基吡啶和10％Pd/C，通氢气至反应器内压力为0.01MPa，于60-65℃反应1-2小时后，反应液降温至室温，过滤，回收10％Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂，剩余物加入二氯乙烷萃取2次，萃取液用去离子水洗涤1次，减压蒸馏除去二氯乙烷后，得微黄色油状液体2-甲氧基-5-氨基吡啶。采用10％Pd/C为催化剂，加氢还原，大量减少了三废的产生。作为优选，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶的制备方法为：(1)2-氯-5-硝基吡啶的合成于反应器中加入三氯氧磷，搅拌下加入2-羟基-5-硝基吡啶，室温下慢慢滴加DMF，加完后升温至回流温度反应2-4小时，反应物降温至室温后，慢慢倒入冰水中，有淡黄色针状晶体析出，过滤、水洗、干燥得2-氯-5-硝基吡啶；(2)2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成于反应器中加入甲醇，搅拌下加入2-氯-5-硝基吡啶，然后慢慢加入甲醇钠，加完后升温至回流温度，反应1-2小时，减压回收甲醇，剩余物中加入冰水，有淡棕色针状结晶析出，过滤，冰水洗涤，干燥得2-甲氧基-5-硝基吡啶。更优选，所述2-羟基-5-硝基吡啶的制备方法为：(a)2-氨基-5-硝基吡啶的合成于反应器中加入2-氨基吡啶、二氯乙烷，搅拌溶解，10℃以下慢慢滴加浓硫酸/发烟硝酸组成的混酸，滴加完毕后于58-63℃反应10-15小时，反应结束后，降温至室温，水洗至PH为5.5-6，有机层减压回收二氯乙烷，剩余物慢慢倒入冰水中，析出深黄色沉淀，过滤、水洗、干燥得2-氨基-5-硝基吡啶；(b)2-羟基-5-硝基吡啶的合成将2-氨基-5-硝基吡啶溶于稀盐酸中，0℃以下滴加NaNO2的水溶液，滴加完毕后，5-8℃保温反应30-50min，反应液减压浓缩，冷却析出浅黄色固体，冰水洗涤，干燥，得2-羟基-5-硝基吡啶。杂环胺的重氮化反应常采用亚硝酸与其反应，但由于亚硝酸极其不稳定，因此通过采用亚硝酸钠与盐酸共同作用生成亚硝酸，并立即与杂环胺反应，重氮盐再分解生成羟基。作为优选，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶、10％Pd/C与甲醇的质量之比为1:0.2-0.4:4-6。作为优选，步骤(1)所述2-氯-5-硝基吡啶、三氯氧磷与DMF的摩尔比为1:3-5:0.2-0.4。作为优选，步骤(2)所述2-氯-5-硝基吡啶与甲醇钠的摩尔比为1:1.2-1.4；所述2-氯-5-硝基吡啶与甲醇的质量之比为1:5。作为优选，步骤(a)中所述CH3与混酸的投料质量之比为1:2.3-2.5；所述2-氨基吡啶与二氯乙烷的质量之比为1:4；所述发烟硝酸与硫酸的质量之比为1：1.3；所述发烟硝酸的质量浓度为≥96％，硫酸的质量浓度为≥98％。作为优选，步骤(b)中所述2-氨基-5-硝基吡啶与NaNO2的摩尔比为1:1.3-1.6，所述稀盐酸质量为2-氨基-5-硝基吡啶质量的4倍；所述稀盐酸的质量浓度为15％；所述NaNO2的水溶液质量浓度为20％。重氮化反应进行时自始至终必须保持亚硝酸钠稍过量，否则也会引起重氮盐自我偶合反应。反应过程中盐酸需过量，盐酸的作用为溶解2-氨基-5-硝基吡啶，产生亚硝酸和维持酸性反应介质。本专利技术制备2-甲氧基-5-氨基吡啶的具体反应路线为：本专利技术的有益效果为：1、采用二氯乙烷作溶剂，混酸作硝化剂，大大减少了硫酸的用量。2、采用10％Pd/C为催化剂，加氢还原，大量减少了三废的产生。3、本专利技术所提供的2-甲氧基-5-氨基吡啶制备方法步骤简单，反应条件温和，具有更高的经济性和环保性，原料廉价易得，适合工业化生产。具体实施方式以下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。实施例1(1)2-氨基-5-硝基吡啶的合成于反应器中加入2-氨基吡啶18.82g(0.2mol)、二氯乙烷75.3g，搅拌溶解，10℃以下慢慢滴加质量比为1：1.3的发烟硝酸/浓硫酸组成的混酸43.29g，滴加完毕58℃反应10小时，反应液由浅黄色变为酒红色。反应结束后，降温至室温，水洗至PH5.5，有机层减压回收二氯乙烷，剩余物慢慢倒入冰水中，析出深黄色沉淀，过滤、水洗、干燥得2-氨基-5-硝基吡啶25.64g，HPLC纯度为98.57％，收率为90.85％。(2)2-羟基-5-硝基吡啶的合成将2-氨基-5-硝基吡啶13.9g(0.1mol)溶于55.6g质量浓度为15％的稀盐酸中，0℃以下滴加20％的NaNO2的水溶液48.3g，滴加完毕后，5℃保温反应30min，反应液减压浓缩，冷却析出浅黄色固体，冰水洗涤，干燥，得2-羟基-5-硝基吡啶12.48g，HPLC纯度为98.35％，收率为87.61％。(3)2-氯-5-硝基吡啶的合成于反应器中加入三氯氧磷61.33g(0.4m0l)，搅拌下加入2-羟基-5-硝基吡啶14.01g(0.1mol)，室温下慢慢滴加DMF1.46本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种咯萘啶中间体2‑甲氧基‑5‑氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：于反应器中依次加入甲醇、2‑甲氧基‑5‑硝基吡啶和10% Pd/C，通氢气至反应器内压力为0.01MPa，于60‑65℃反应1‑2小时后，反应液降温至室温，过滤，回收10% Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂，剩余物加入二氯乙烷萃取2次，萃取液用去离子水洗涤1次，减压蒸馏除去二氯乙烷后，得微黄色油状液体2‑甲氧基‑5‑氨基吡啶。
【技术特征摘要】
1.一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：
于反应器中依次加入甲醇、2-甲氧基-5-硝基吡啶和10%Pd/C，通氢气至反应器内压力为0.01MPa，于60-65℃反应1-2小时后，反应液降温至室温，过滤，回收10%Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂，剩余物加入二氯乙烷萃取2次，萃取液用去离子水洗涤1次，减压蒸馏除去二氯乙烷后，得微黄色油状液体2-甲氧基-5-氨基吡啶。
2.如权利要求1所述的咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶的制备方法为：
(1)2-氯-5-硝基吡啶的合成
于反应器中加入三氯氧磷，搅拌下加入2-羟基-5-硝基吡啶，室温下慢慢滴加DMF，加完后升温至回流温度反应2-4小时，反应物降温至室温后，慢慢倒入冰水中，有淡黄色针状晶体析出，过滤、水洗、干燥得2-氯-5-硝基吡啶；
(2)2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成
于反应器中加入甲醇，搅拌下加入2-氯-5-硝基吡啶，然后慢慢加入甲醇钠，加完后升温至回流温度，反应1-2小时，减压回收甲醇，剩余物中加入冰水，有淡棕色针状结晶析出，过滤，冰水洗涤，干燥得2-甲氧基-5-硝基吡啶。
3.如权利要求2所述的咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-羟基-5-硝基吡啶的制备方法为：
(a)2-氨基-5-硝基吡啶的合成
于反应器中加入2-氨基吡啶、二氯乙烷，搅拌溶解，10℃以下慢慢滴加浓硫酸/发烟硝酸组成的混酸，滴加完毕后于58-63℃反应10-15小时，反应结束后，降温至室温，水洗至PH为5.5-6，有机层减压回收二氯乙烷，剩余物慢慢倒入冰水...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴中华，张小朋，陈贵才，徐天华，何奇雷，闻鸣，张丽佳，
申请(专利权)人：浙江汇能生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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