多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，本发明专利技术公开了一类具有抗肿瘤活性的多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备与应用，本发明专利技术化合物的结构通式如A或B所示。本发明专利技术的化合物体外抗肿瘤活性测试表现出较强的体外抗肿瘤活性和广谱抗肿瘤的特点；Top1、Top2和HDAC1抑制活性表明，大部分化合物对三者均有较强的抑制作用，是Top1/Top2/HDAC的三靶点抑制剂，本发明专利技术化合物可以用于治疗恶性肿瘤及与分化增殖相关疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一类多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
当前，癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病。目前临床上治疗恶性肿瘤主要采用联合用药的方法，但是这种方法存在很多缺陷，比如需要确证药物配伍合理性、可能发生的药物-药物相互作用和复杂的药代动力学性质等。多靶点药物作用于肿瘤疾病网络中的多个关键环节或位点，发挥协同抗肿瘤的效果，其对肿瘤的治疗效果优于单一药物的疗效。此外，多靶点药物拥有相对简单的吸收、分布，代谢和排泄过程，减少药物-药物相互作用的发生，具有更低的副作用和更好的安全性，并使治疗方案大大简化，极大提高病人的依从性。多靶点药物研究已经成为现今抗肿瘤药物研发的一个热点领域。多靶点药物可以同时调节肿瘤疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，对各靶点作用的总效应大于单个效应之和，达到最佳的治疗效果。此外，单个分子拥有相对简单的吸收、分布、代谢和排泄过程，大大减少药物-药物相互作用(Peters,JU.,Polypharmacology–FoeorFriend？,JMedChem,2013,56(22):8955-8971)。FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，标志着多靶点药物已经成为肿瘤治疗和药物研发的新方向。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点之一。组蛋白的乙酰化/去乙酰化是染色体结构改变和基因表达的重要调节方式，在细胞凋亡、能量代谢、转录和翻译等生命过程中发挥重要作用。HDACs水解组蛋白中赖氨酸侧链上N-端乙酰基，使得核小体变得更加紧密，从而抑制基因的转录。它能调控细胞的多种功能和过程，例如基因表达，染色体改造，细胞增殖、分化、凋亡等。典型的HDAC抑制剂包含一个帽子结构(Capgroup,cap)，一个锌离子结合区(Zincbindinggroup,ZBR)，和一个合适的连接基团(Linker,linker)。研究表明，HDAC与p53、热休克蛋白(Hsp90)、拓扑异构酶(Topisomerase,Top)和微管蛋白(Tubulin)等多个抗肿瘤靶点表现出抗肿瘤的协同效应，针对HDAC和协同靶点的多靶点药物研究已经成为克服肿瘤耐药性，增强抗肿瘤疗效的有效手段，目前已有数个HDAC多靶点抑制剂进入临床或临床前研究。在前期研究中，本专利技术人所在的课题组发现新型Top1抑制剂吴茱萸碱(Evodiamine)，我们对吴茱萸碱进行了系统的结构优化和构效关系研究，使其抗肿瘤活性显著提高，我们合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，专利技术名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，专利技术名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B；中国专利申请CN201410209588.1，专利技术名称为“氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法”，公开号为CN103992336A等。进一步地，本专利技术人通过深入的抗肿瘤作用机制研究发现，吴茱萸碱衍生物是Top1和Top2双重抑制剂，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期。其中，代表化合物10-羟基吴茱萸碱表现出优秀的体外和体内抗肿瘤活性。在前期研究的基础上，本专利技术人继续开展新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物，本专利技术的另一目的是提供该类吴茱萸碱衍生物的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该类吴茱萸碱衍生物的应用。本专利技术的第一方面，提供一类新的吴茱萸碱衍生物，该类吴茱萸碱衍生物具备多靶点抗肿瘤活性，多靶点为Top1、Top2，和HDAC三个靶点。本专利技术公开的化合物也即一类具有高活性的Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂。本专利技术所述的一类吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，所述的化合物的结构如通式A或B所示：其中，R为1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、羟基；R1为苯基、杂环、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基与苯基连接的基团(烷基与苯基不分前后)、1至6个碳原子的烷基与杂环连接的基团(烷基与杂环不分前后)，优选正丙基、正丁基、苯基、苯乙烯基。X为氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷基氨基、1至4个碳原子的氨基烷基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰胺基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基，1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环。所述的卤素为氟、氯、溴、或碘；优选氟、氯。所述的1至4个碳原子的烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基；优选正丙基，正丁基。所述的杂环为呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶等。本专利技术还提供了该类吴茱萸碱衍生物的药学上可接受的盐，，所述的药学上可接受的盐是其有机酸盐或无机酸盐。所述的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等；所述的有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、鞣酸、枸橼酸、三氟醋酸、苹果酸或苯磺酸盐等。所述的药学上可接受的盐，可以不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水，优选0.5-3个结晶水。进一步地，本专利技术提供了所述的具有抗肿瘤活性的Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂的优选化合物，如下：13-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吴茱萸碱、13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-10-甲氧基吴茱萸碱、13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-10-甲氧基吴茱萸碱、13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吴茱萸碱、13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)吴茱萸碱、13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-10-甲氧基吴茱萸碱、(E)-14-(4-(3-(羟氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)-10-甲氧基苯甲基吴茱萸碱、3-氟-13-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吴茱萸碱、3-氟-13-(4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，所述的吴茱萸碱衍生物的化学结构如通式A或B所示：其中，R为1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、羟基；R1为苯基、杂环、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基与苯基连接的基团、1至6个碳原子的烷基与杂环连接的基团；X为氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷基氨基、1至4个碳原子的氨基烷基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰胺基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基，1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环。

【技术特征摘要】
1.一类吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，所述的吴茱萸碱衍生物的化
学结构如通式A或B所示：
其中，
R为1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、羟基；
R1为苯基、杂环、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基与苯
基连接的基团、1至6个碳原子的烷基与杂环连接的基团；
X为氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1
至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷基氨基、1至4个碳原子的氨基
烷基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰胺基、1至4个碳原子的
硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基，1至4个碳原子的烷氧基羰基、
苯基或杂环。
2.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，通式中，R1为正丙基、正丁基、苯基、苯乙烯基。
3.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，通式中，所述的卤素为氟或氯。
4.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，通式中，所述的1至4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、
正丁基、异丁基，或叔丁基。
5.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，所述的药学上可接受的盐是其有机酸盐或无机酸盐。
6.根据权利要求1至5任一所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；
所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺
酸、水杨酸、草酸、鞣酸、枸橼酸、三氟醋酸、苹果酸或苯磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
8.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在
于，所述的吴茱萸碱衍生物为：
13-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吴茱萸碱、
13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-10-甲氧基吴茱萸碱、
13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-10-甲氧基吴茱萸碱、
13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吴茱萸碱、
13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)吴茱萸碱、
13-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-10-甲氧基吴茱萸碱、
(E)-14-(4-(3-(羟氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)-10-甲氧基苯甲基吴茱萸
碱、
3-氟-13-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吴茱萸碱、
3-氟-13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吴茱萸碱、
3-氯-13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吴茱萸碱、
(E)-13-(4-(3-(羟氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)吴茱萸碱、
10-羟基-13-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吴茱萸碱、
10-羟基-13-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吴茱萸碱、
7-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-羟
基庚酰胺、
6-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-羟
基己酰胺、
4-((2-苯-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲
基)-N-羟基苯甲酰胺、
(E)-3-(4-((2-苯甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)
甲基)苯基-N-羟基丙烯酰胺、
7-(2-(2-(二甲基氨基)苯甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
-9-(2H)-基)-N-羟基庚酰胺、
6-(2-(2-(二甲基氨基)苯甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
-9-(2H)-基)-N-羟基己酰胺、
4-((2-(2-(二甲基氨基)苯甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲

\t哚-9-(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺、
(E)-3-(4-((2-(2-(二甲基氨基)苯甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶并
[3,4-b]吲哚-9-(2H)-基氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
7-(2-苯甲酰基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-(2H)-基)-N-羟基庚酰胺、
6-(2-苯甲酰基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-羟基己酰胺、
4-((2-苯甲酰基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，张万年，董国强，李振钢，武善超，陈树强，刘娜，缪震元，姚建忠，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31