通过纳米结构的载体系统引起的细胞特异性靶向作用技术方案

本发明专利技术涉及一种纳米结构的载体系统，所述载体系统包括至少一种聚合物和/或至少一种脂质和至少一种多次甲基染料，其中至少一种多次甲基染料作为靶单元引起纳米结构的载体系统目标指向地转运到靶组织中。本发明专利技术还涉及一种药物组合物以及纳米结构的载体系统的应用，以用于将纳米结构的载体系统和必要时药物有效成分转运到靶组织中以及用于治疗肝脏和/或肾脏疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种纳米结构的载体系统，所述载体系统包括一种或多种聚合物和/或脂质以及一个或多个靶单元、尤其多次甲基染料，以用于纳米结构的载体系统目标指向转运到靶组织中。本专利技术还涉及将一种或多种药物有效成分以细胞特异性的方式转运到特异性的靶组织中(细胞特异性靶向作用)和应用根据本专利技术的纳米结构的载体系统用于预防和/或治疗疾病的应用。
技术介绍
在现有技术中已知在临床诊断中应用具有偶联的染料的纳米颗粒，例如用于在致病状态的诊断中检测器官功能或蛋白质表达，或用于蛋白质组织学分析。在此，偶联的染料，通常荧光染料、如酞菁用作为标记，测量所述标记的荧光特性和吸收特性。WO2012/013247A1描述了应用多次甲基荧光染料以确定器官功能、尤其肝脏或肾脏的功能。在此，染料在组织或体液、如血液或尿液中作为标记使用并且放射性激发，然后检测染料的荧光发射，检测并且评估数据以便确定所研究的器官功能。在WO2010/116209A1中已描述如根据荧光染料和荧光光谱法能够检测基于异常的选择蛋白分泌的临床状态。此外，在现有技术中已知的是应用纳米颗粒，所述纳米颗粒将有效成分目标指向地转运到确定的组织中(C.Sheridan,Proofofconceptfornext-generationnanoparticledrugsinhumans.NatBiotechnol,201230(6):pp.471-3；S.E.Grattonetal.,Theeffectofparticledesignoncellularinternalizationpathways.ProcNatlAcadSciUSA,2008105(33):pp.11613-8)。有效成分的目标指向的或细胞特异性的转运、即“药物靶向性”或“靶向给药”理解为：目标指向的并且在期望的作用部位上选择性的积聚和释放有效成分，其中应提高有效成分的作用的效力并且应减少环绕的组织的全身性副作用。转运的有效成分通常是抗体、肽或小分子、如寡聚核苷酸或核酸。在现有技术中已知的转运有效成分的纳米颗粒应用在肿瘤治疗中并且根据下列机制作用：纳米颗粒设有外壳层或抗体。如果纳米颗粒包被有含水的外壳层，那么所述纳米颗粒对于免疫系统是无法识别的。如果所述纳米颗粒被注入并且不被免疫系统攻击，那么所述纳米颗粒通过在肿瘤中“不密封的”开窗的血管扩散，并且通过环绕的细胞经由内吞作用吸收，其中所述有开窗的血管与正常的血管相比具有明显更大的开口(窗孔)，其中所述环绕的细胞同样地与健康的细胞相比具有增加的可穿透性。缺点是：不仅期望的细胞吸收纳米颗粒，而且其他(健康的)细胞也吸收纳米颗粒，经由血管将纳米颗粒非特异性地转运至所述健康的细胞。这能够引起严重的副作用。另一缺点是：这种转运受到肿瘤组织限制，即不能够进行转运到其他组织、例如肾脏或肝脏中。这种转运被动地进行并且吸收是非特异性的或非选择性的。在第二种方法中，纳米颗粒在其制备之后在其表面上设有抗体。这种结构物的靶是具有抗原的细胞，所述抗体结合到所述抗原上。这种转运机制也是被动的和非选择性的。纳米颗粒、脂质体或大分子的被动的积聚的这种上面描述的过程称作EPR效应(“高通透性和滞留效应”)并且是被动的“药物靶向性”。如已经提及的是，缺点是：这种转运过程非主动和非选择性地进行。没有任何现有技术描述一种主动的和选择性的转运或载体系统，经由特异性的靶单元选择性地进行其到特异性的靶组织中的主动转运并且(药物)有效成分能够与所述转运或载体系统同时转运到靶组织(“药物靶向性”；细胞特异性靶向作用)中并且不仅引起经由靶单元在靶组织中累积载体系统和必要时(药物)有效成分，而且也能够进行跟踪和检查。
技术实现思路
在此，存在提供一种改进的转运或载体系统的需求，所述转运或载体系统引起将载体和有效成分主动和选择性地转运到靶组织中。此外，在疾病治疗中存在使用这种转运和/或载体系统用于药物有效成分的转运的需求。借助本专利技术提供这种转运系统。本专利技术涉及一种独特的、可多种组合的治疗诊断系统，以便主动地和选择性地将不同的药物有效成分(例如亲水性物质、亲脂性物质、疏水性物质、两性物质、阴离子物质和阳离子物质)转运到靶组织中(目标指向的或细胞特异性的有效成分转运或“药物靶向性”)。本专利技术在其第一主题中涉及一种纳米结构的载体系统，所述载体系统包括至少一种聚合物和/或至少一种脂质和至少一种多次甲基染料，其中至少一种多次甲基染料作为靶单元引起将纳米结构的载体系统目标指向转运到靶组织中。如果根据本专利技术的纳米结构的载体系统包括聚合物，那么其在此处称作“纳米颗粒”；如果根据本专利技术的纳米结构的载体系统包括脂质，那么其在此处称作“脂质体”。如果根据本专利技术的纳米结构的载体系统包括聚合物和脂质，那么其在此处称作“纳米颗粒”或“脂质体”。与此对应地，根据本专利技术，术语“纳米颗粒”和“脂质体”同义地使用并且同样涉及纳米结构的载体系统，所述纳米结构的载体系统包括聚合物和脂质。纳米颗粒是小于1μm且能够由多个分子构成的结构。所述纳米颗粒通常通过特征在于较高的表面与体积比进而提供较高的化学反应性。这种纳米颗粒能够由聚合物构成，其中所述聚合物的特征在于特定的单元(单体)的重复。聚合物通过所述单体的化学反应共价地相互结合(聚合作用)。如果所述聚合物部分地具有疏水性，那么所述聚合物在含水环境中构成纳米级结构(例如纳米颗粒、微胶粒、小囊泡)。由于其疏水性，也能够使用脂质来形成纳米颗粒(微胶粒、脂质体)。本专利技术的一个优选的实施方式涉及一种纳米结构的载体系统，其中至少一种聚合物选自：聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚苯乙烯衍生物、聚酰胺、聚氨酯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、硅酮、聚乙二醇、聚乙烯氧化物和聚恶唑啉和其共聚物，优选以不同的组分，如无规共聚物、梯度共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或星形共聚物，或者至少一种脂质选自：饱和的和不饱和的脂肪酸，优选胆固醇、棕榈酸甲酯、磷脂、鞘脂和糖脂。优选地，根据本专利技术的聚合物和/或脂质是生物相容的聚合物或脂质。尤其优选地，根据本专利技术的聚合物是疏水聚合物、亲水聚合物、两性聚合物、阴离子聚合物和/或阳离子聚合物。聚合物尤其优选地选自：PLGA、PLA、PCL、PGA、PDMAEMA、PMMA、PMAA、PEI、PEtOx、PEG。就本专利技术而言，如下物质称作“靶单元”，所述物质引起纳米结构的载体系统根据本专利技术主动地和选择性地转运到特异性的靶组织中。根据本专利技术的靶单元是多次甲基染料。术语“靶单元”和“本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米结构的载体系统，其包括至少一种聚合物和/或至少一种脂质和至少一种多次甲基染料，其中至少一种所述多次甲基染料作为靶单元引起纳米结构的所述载体系统目标指向地转运到靶组织中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.12 EP 13184146.21.一种纳米结构的载体系统，其包括至少一种聚合物和/或至少一种脂质和至少一种
多次甲基染料，其中至少一种所述多次甲基染料作为靶单元引起纳米结构的所述载体系统
目标指向地转运到靶组织中。
2.根据权利要求1所述的纳米结构的载体系统，其中至少一种所述多次甲基染料经由
至少一种组织特异性的转运体引起将纳米结构的所述载体系统吸收到所述靶组织的细胞
中。
3.根据权利要求1或2所述的纳米结构的载体系统，其中至少一种所述多次甲基染料由
至少一种组织特异性的转运体识别并且在所述靶组织的细胞的细胞表面上与所述转运体
相互作用，由此纳米结构的所述载体系统优选在所述细胞表面上累积和固定并且优选被吸
收到所述靶组织的细胞中。
4.根据上述权利要求中任一项所述的纳米结构的载体系统，其中纳米结构的所述载体
系统还包括至少一种药物有效成分。
5.根据上述权利要求中任一项所述的纳米结构的载体系统，其中至少一种所述多次甲
基染料是一般结构I、II、III或IV的对称的或不对称的聚甲炔：
其中
a.n代表数值0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
b.R1-R17是相同的或不同的并且能够是氢、一个或多个烷基、叔烷基、环烷基残基或芳
基残基、羧基芳基残基、二羧基芳基残基、杂芳基残基或脂肪杂环残基、烷氧基基团、烷疏
基、芳氧基基团、芳疏基基团、杂芳氧基基团、杂芳疏基基团、氢氧基基团、硝基基团或氰基
基团、烷基取代的或环状的氨基官能团，和/或两个邻位的残基，例如R3和R4、R13和R14和/或
R1和R2和R11和R12和/或R7和R9能够共同形成另一芳香族的、芳香杂环的、脂肪族的或脂肪杂
环的环，
c.取代基R1-R17的至少一个具有增溶的和/或能电离的或离子化的取代基，如SO3-、(-
SO3H)、PO32、COOH、OH或NR3+、环糊精或糖，所述取代基决定所述多次甲基染料的亲水性，其中
所述取代基也能够经由间隔基团结合在所述多次甲基染料上，并且
d.所述取代基R1-R17的至少一个具有反应基团(连接体)，如异氰酸盐、异硫氰酸盐、
肼、胺、一氯代三嗪和二氯代三嗪或一溴代三嗪和二溴代三嗪、氮丙啶、环氧化物、磺酰卤、
酰卤、羧酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨基酯、羧酸、乙二醛、乙醛、马来酰亚胺或碘乙酰胺
和亚磷酰胺衍生物或叠氮化合物、炔烃或烯烃，其中所述取代基也能够经由间隔基团结合
在所述多次甲基染料上，
e.芳香族的、芳香杂环的、脂肪族的或脂肪杂环的所述间隔基团由结构元件，如-
[(CH2)a-Y-(CH2)b]c-或-[(C6H4)a-Y-(C6H4)b]-构成，其中Y是相同的或不同的并且包含CR2-、
O-、S-、SO2、SO2NH-、NR-、COO-或CONR官能团，其中所述官能团在取代基R1-R17的一个上并且a
和b是相同的或不同的并且具有0-18的数值并且c具有0-18的数值，
f.所述取代基R8和R9能够在相应地n＝2、3、4或5的情况下同样2倍、3倍、4倍或5倍地存
在并且所述取代基能够是相同的或不同的。
6.根据上述权利要求中任一项所述的纳米结构的载体系统，其中至少一种所述多次甲
基染料选自：DY635、DY-680、DY-780、DY-880、DY-735、DY-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·鲍尔，乌尔里希·舒伯特，迈克尔·戈特沙尔特，安雅·特雷格，克里斯蒂安·皮奇，法尔克·根纳特，彼得·雷克纳格尔，阿德里安·普雷斯，
申请(专利权)人：智能输送有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE