【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月13日提交的现在未决的美国临时专利申请号61/779,828和2013年11月15日提交的美国专利申请号61/904,718的优先权和权益，这两个专利都通过引用以其全文结合在此。专利技术背景TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL；Apo2L)是一种选择性地诱导癌细胞凋亡的内源性蛋白。TRAIL是在广泛的人癌细胞系中经由细胞表面的促凋亡死亡受体4(DR4；TRAIL-R1的)和死亡受体5(DR5；TRAIL-R2)通过外在或内在凋亡通路的接合的一种有力的凋亡诱导剂。TRAIL在免疫监视过程中起着抑制肿瘤的直接作用，但在疾病进展过程中这种抗肿瘤机制丢失。TRAIL在癌细胞中选择地启动细胞凋亡的能力导致了以下正在进行的临床试验，其给予重组TRAIL和靶向其两个促凋亡死亡受体之一的较长寿命的TRAIL受体激动剂抗体。尽管其效力，重组TRAIL具有功效限制性性能，如短的血清半衰期、稳定性、成本和递送。递送重组TRAIL或TRAIL-激动剂抗体到大脑受重组TRAIL与TRAIL-激动剂抗体的不能穿越血-脑屏障的限制。因此，存在对抗癌组合物和方法的持续需求。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含化合物(1)：化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该药物组合物包含为其药学上可接受的盐的形式的化合物(1)。在一个实施方式中，该药物组合物包含为其药学上可接受的...
【技术保护点】
一种治疗方法，包括给予需要这种治疗的受试者：(i)第一治疗剂，其包含化合物(1)：或其药学上可接受的盐，结合(ii)第二种治疗剂，其中该第一治疗剂和该第二治疗剂同时或顺序地给予。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.13 US 61/779,828;2013.11.15 US 61/904,7181.一种治疗方法，包括给予需要这种治疗的受试者：
(i)第一治疗剂，其包含化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，结合(ii)第二种治疗剂，其中该第一治疗剂和该第二治疗剂
同时或顺序地给予。
2.根据权利要求1所述的治疗方法，其中第二治疗包括以下化合物或化合物类中的一
种或多种：激素类似物及抗激素、芳香酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生
长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢药物；抗肿瘤抗生素；铂衍生
物；烷基化剂；抗有丝分裂剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏
氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白蛋白相互作用抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、
IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、氨磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、
干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及
卟菲尔、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-阿立新、131-1-TM-601、
3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、A105972、A204197、阿比特龙、阿地白
介素药物、阿里维A酸、阿乐维汀-7、六甲蜜胺、阿乐西汀、氨萘非特、蒽并吡唑、AG-2037、AP-
5280、阿帕自群、阿朴吗啡、阿阮西、阿格乐宾、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、他汀PE、
AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼他滨)、ARRY162、ARRY438162、ARRY-300、ARRY-
142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、
AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ680、AS-703026(扑目特比)、阿瓦斯汀、AZD-
2014、氮胞苷、氮杂埃坡霉素B、恩奏纳菲德、BAY-43-9006、BAY80-6946、BBR-3464、BBR-
3576、贝伐单抗、BEZ-235、比立考达二柠檬酸盐、BCX-1777、BKM-120、博来霉素、BLP-25、
BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、
BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼、塔目维克)、BIBF1120(瓦格特复)、BI836845、BI2536、
BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博来霉素B、
布立尼布、苔藓抑素-1、硼替佐米、布若特里新、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、
骨化三醇、卡奈替尼、莰佛胺、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸拓扑立汀、CCl-779、CC-115、CC-
223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、高三尖杉酯碱、头孢曲松、塞来昔布、西莫白介素、
西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-
602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙碱、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-尊
者、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉阿霉素、阿糖
胞苷、D24851、地西他滨、豆克斯如比西、脱氧如比西、脱氧助间型霉素、缩肽、脱氧埃博霉
素B、地塞米松、右雷佐生、己烯雌酚、二氟替康、迪欧克丝、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、
DS-7423、E7010、E-6201、依达曲丝特、依多曲肽化合物、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制
剂、EKB-569、EKB-509、恩杂塔瑞、恩杂鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、
厄洛替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、炔雌醇、依沙替康、依沙替康甲磺酸盐、依西美坦、依昔
舒林、芬维A胺、菲格塔姆、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔
比星、镓麦芽酚、吉非替尼、吉妥珠单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941
(吡特立西)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-
100、gp100肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉
菲尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格
拉司琼、赫赛汀、六甲蜜胺、组胺、高三尖杉酯、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐、
替伊莫、依达曲特、依德斯淳、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西特目吡)、免
疫学、茵德苏兰、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、白细胞介素-2、INK-
1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、易普利姆玛、异丙铂、伊洛福芬、异均软海绵素-B、异黄
酮、异维A酸、伊沙贝比隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素、哈德里F、酮康唑、KW-
2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来格司亭、亮丙瑞林、亮丙瑞林、来昔决南、LGD-1550、利奈
唑胺、镥特沙弗林、洛美曲索、洛索、LU223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰
胺、马立马司他、氮芥、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲泼尼龙、MEDI-573、MEN-10755、
MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-
0646(达特目吡)、MLN518、莫特沙芬、MS-209、MS-275、MX6、奈立、来那替尼、多吉美、尼洛替
尼、尼美舒利、硝酸甘油、洛拉曲克、诺瑞林、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥
美拉唑、欧康法基、oncoVEXGM-CSF、奥米铂、沃塔紫杉醇、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林特
尼吡)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕妥匹隆、培非司亭、PCK-3145、培非司亭、
PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PCK-3145、培非司亭、PBI-1402、PBI-05204、
PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定的紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-
05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼、培美曲塞、派曲斯、
哌立福新、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/
RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂、新戊酰
氧基甲基丁酸酯、匹克生琼、苯妥帝尔O、PKI166、普来曲塞、普卡、多烯酸、泼尼松、泼尼松
龙、奎米德、喹努普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY869766、RDEA-
436、利拜卡霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、沙利度胺、RG-7167、RG-7304、RG-
7421、RG-7321、RG7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐、利妥昔单抗、如巴达姆、罗
非昔布、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、正定苯酰肼、卢比替康、R-氟
比洛芬、RX-0201、S-9788、萨巴比星、SAHA、沙格司亭、赛特、SB408075、Se-015/Ve-015、
SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-
31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨、伏立诺他、索坦、T900607、T138067、
TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、特罗凯、塔喹塔、他斯索兰、泰索帝、塔斯泼新、他
扎罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾丸酮、丙酸睾丸酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎
他滨、沙利度胺、赛锐莱斯、四氢吡喃阿霉素、胸腺法新、斯米克星、噻唑呋林、替吡法尼、替
拉扎明、托拉地新、拓优得、特莫芬、曲贝替定、反式MID-107、反式维甲酸、群司珠单抗、曲米
立姆、维甲酸、三乙酰尿苷、曲品、曲西立滨、曲麦克特、TLK-286TXD258、拉帕替尼/泰韦博、
由柔西丁、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维如利金、WX-UK1、WX-554、维克替比、
希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-
598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、唑来膦酸、
唑苏奎达、以及它们的组合。
3.根据权利要求2所述的治疗方法，其中所述激素类似物和抗激素选自：他莫昔芬、托
瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙
孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽、以及它们的组
合。
4.根据权利要求2所述的治疗方法，其中LHRH激动剂和拮抗剂选自：醋酸戈舍瑞林、乙
酸亮丙瑞林、扑酸曲普瑞林及它们的组合，以及其中所述LHRH拮抗剂选自地加瑞克、西曲瑞
克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、地加瑞克以及它们的组合。
5.根据权利要求2所述的治疗方法，其中生长因子选自：血小板衍生的生长因子
(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛
素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER)和肝细胞生长因子(HGF)。
6.根据权利要求2所述的治疗方法，其中酪氨酸激酶抑制剂选自：西妥昔单抗、吉非替
尼、伊马替尼、拉帕替尼和曲妥珠单抗、以及它们的组合。
7.根据权利要求5所述的治疗方法，其中人表皮生长因子选自：HER2、HER3、和HER4。
8.根据权利要求2所述的治疗方法，其中芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、来曲唑、利阿
唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦、以及它们的组合。
9.根据权利要求2所述的治疗方法，其中抗代谢物是选自下列的抗叶酸剂：甲氨蝶呤、
雷替曲塞、和嘧啶类似物。
10.根据权利要求2所述的治疗方法，其中抗代谢物是选自下列的嘧啶类似物：5-氟尿
嘧啶、卡培他滨和吉西他滨。
11.根据权利要求2所述的治疗方法，其中抗代谢物是选自下列的嘌呤和腺苷类似物：
巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨、以及它们的组合。
12.根据权利要求2所述的治疗方法，其中抗肿瘤抗生素选自：蒽环霉素、阿霉素、柔红
霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博莱霉素、更生霉素、普卡霉素、链佐星以及它们
的组合。
13.根据权利要求2所述的方法，其中铂衍生物选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂以及它们的
组合。
14.根据权利要求2所述的治疗方法，其中烷基化剂选自：雌氮芥、氮芥、美法仑、苯丁酸
氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲以及它们的组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中亚硝基脲选自：卡莫司汀、罗氮芥、塞替派以及它
们的组合。
16.根据权利要求2所述的方法，其中抗有丝分裂剂选自：长春花生物碱和紫杉烷。
17.根据权利要求16所述的方法，其中紫杉烷选自：紫杉醇、多西紫杉醇以及它们的组
合。
18.根据权利要求16所述的方法，其中长春花生物碱选自：长春碱、长春地辛、长春瑞
滨、长春新碱以及它们的组合。
19.根据权利要求2所述的方法，其中拓扑异构酶抑制剂是表鬼臼毒素。
20.根据权利要求19所述的方法，其中表鬼臼毒素选自：托泊苷和凡毕复、替尼泊苷、安
吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌以及它们的组合。
21.根据权利要求2所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自：PDK1抑制剂、B-
Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、双重的mTOR/PI3K抑制剂、STK33抑制
剂、AKT抑制剂、PLK1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂、以及它们的组合。
22.根据权利要求2所述的治疗方法，其中酪氨酸激酶抑制剂是PTK2/FAK抑制剂。
23.根据权利要求2所述的方法，其中蛋白蛋白相互作用抑制剂选自：IAP、Mcl-1、MDM2/
MDMX以及它们的组合。
24.根据权利要求2所述的方法，其中雷帕霉素类似物选自：依维莫司、西罗莫司脂化
物、地磷莫司、西罗莫司以及它们的组合。
25.根据权利要求2所述的方法，其中第二治疗剂选自：氨磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非
尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米
膦酸和卟吩姆、以及它们的组合。
26.根据权利要求2所述的方法，其中第二治疗剂是下列一种或多种：2-氯脱氧腺苷、2-
氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-阿立新、131-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯托格努，J·E·艾伦，R·S·波托夫，B·R·纳拉罕楚，G·L·奥尔森，
申请(专利权)人：昂克希尔迪克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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