本发明专利技术公开了一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物、其制备方法及应用，所述由甲硝唑合成的衍生物的结构如式所示：其中，R1选自：-H、-OCH3；R2选自：-H、-Br；R3选自：3，4，5-OCH3、3，4-OCH3、2-OH、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2，4，5-OCH3、3-OH、4-OH、2-F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO2。本发明专利技术对人肝癌细胞(HEPG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺癌细胞(A549)有明显的抑制作用，因此本发明专利技术的含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物、其制备方法及应用。专利技术简介恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病。寻找有效的抗肿瘤药物与方法，彻底攻克癌症，是一项世界性的难题。虽然抗肿瘤药物化学结构和作用机制是各种各样，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺点。因此发现高效低毒的新型抗肿瘤药物，仍是一项极其重要的研究课题。微管是细胞骨架的主要组成部分，由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)异二聚体组成，具有维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。抗微管药物已经成为一种主要的化疗药物，广泛应用于临床各类肿瘤治疗中。微管蛋白抑制剂通过与微管蛋白特定位点结合，影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成。使肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。临床上应用的微管蛋白抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物和以长春碱类为代表的抑制微管聚合药物。然而，上述药物毒副作用大、易产生耐药性、结构复杂、合成难度大等问题。寻找新型、高效、低毒的微管抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究的一个热点。直到1987年美国国家癌症研究所从南非矮生柳树中发现了天然活性产物CA-4。CA-4是一类结构简单的顺式二苯乙烯类化合物，它是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一。然而CA-4水溶性差、生物利用度低，而且给药后CA-4很容易转变为无药理活性的结构相对稳定的反式结构。因此为了克服这一缺点，国际上近年来围绕CA-4的结构进行了改造，作了大量的工作，已合成了数百个CA-4衍生物，我们这专利技术就是根据CA-4进行结构改造。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。技术方案：一类肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物，其结构如式所示：其中，R1选自：-H、-OCH3；R2选自：-H、-Br；R3选自：3，4，5-OCH3、3，4-OCH3、2-OH、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2，4，5-OCH3、3-OH、4-OH、2-F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO2。制备方法包括如下步骤：步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构A化合物、HOBt和EDC·HCl，在乙腈中反应2小时。然后把反应物移至0～10℃加入水合肼。TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式B所示的化合物。步骤2.向反应容器中依次加入结构如式B所示的化合物以及结构如式C所示的化合物，乙酸作催化，在无水乙醇体系中回流，TLC跟踪反应。充分反应后，得到结构如式D所示的化合物。式A～D中，R1选自：-H、-OCH3；R2选自：-H、-Br；R3选自：3，4，5-OCH3、3，4-OCH3、2-OH、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2，4，5-OCH3、3-OH、4-OH、2-F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO2。本专利技术对人肝癌细胞(HEPG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺癌细胞(A549)有明显的抑制作用，因此本专利技术的含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。具体实施方式在某个具体的实施例中，本专利技术的制备过程和相关产物的结构式如下所述：一种制备上述含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的方法，它包括以下步骤：步骤a.将多羟基取代的肉桂酸(10mmol)溶于15mL乙腈溶剂中，再加入HOBt(12mmol)和EDC·HCl(12mmol)，室温搅拌2小时。将反应液移至0～10℃，逐滴滴加水合肼(36mmol)。TLC跟踪反应，反应结束后，将反应液真空旋干，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得到有机层真空旋干等到4a-c。步骤b.将化合物4a-c(1.0mmol)和不同取代的苯甲醛(1.1mmol)溶于20mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加2滴乙酸催化，回流条件下搅拌反应2小时，直至有明显的沉淀产生。将反应物倒入冰饱和食盐水中，产生沉淀，过滤，将得到的沉淀水洗和在无水乙醇中重结晶得到5a-7g。实施例一：(E)-N’-((E)-3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰肼(5a)的制备将(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯酸(10mmol)溶于15mL乙腈溶剂中，再加入HOBt(12mmol)和EDC·HCl(12mmol)，室温搅拌2小时。将反应液移至0～10℃，逐滴滴加水合肼(36mmol)，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应液真空旋干，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得到有机层真空旋干等到4a。再将化合物4a(1.0mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.1mmol)溶于20mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加2滴乙酸催化，回流条件下搅拌反应2小时，直至有明显的沉淀产生。将反应物倒入冰饱和食盐水中，产生沉淀，过滤，将得到的沉淀水洗和在无水乙醇中重结晶得到5a。得淡黄色的粉末，产率：89.1％.m.p.219-221℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.68(s，0.58H)，11.55(s，0.42H)，8.16(s，0.56H)，7.98(s，0.44H)，7.61(dd，J＝18.5，9.3Hz，1.49H)，7.11(d，J＝3.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.99(s，1H)，6.67(d，J＝15.7Hz，0.51H)，3.85(d，J＝6.1Hz，12H)，3.71(d，J＝1.9Hz，6H).MS(ESI)m/z：431.17(C22H26N2O7，[M+H]+).Anal.CalcdforC22H26N2O7：C，61.39；H，6.09；N，6.51.Found：C，61.48；H，6.09；N，6.49.实施例二：(E)-N′-((E)-3，4-二甲氧基亚苄基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰肼(5e)的制备制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率：87.7％.m.p.208-210℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.56(s，0.58H)，11.40(s，0.42H)，8.15(s，0.59H)，7.98(s，0.41H)，7.68-7.46(m，2H)，7.33(s，0.56H)，7.20(dd，J＝8.3Hz，0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物，其结构如式所示：其中，R1选自：‑H、‑OCH3、；R2选自：‑H、‑Br；R3选自：3，4，5‑OCH3、3，4‑OCH3、2‑OH、2‑OCH3、3‑OCH3、4‑OCH3、2，4，5‑OCH3、3‑OH、4‑OH、2‑F、3‑F、4‑F、2‑Br、3‑Br、4‑Br、4‑Cl、4‑NO2。
【技术特征摘要】
1.一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物，其结构如式所示：
其中，R1选自：-H、-OCH3、；R2选自：-H、-Br；R3选自：3，4，5-OCH3、
3，4-OCH3、2-OH、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2，4，5-OCH3、3-OH、4-OH、2-
F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO2。
2.制备方法包括如下步骤：
步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构A化合物、HOBt和
EDC·HCl，在乙腈中反应2小时。然后把反应物移至0～10℃加入水合肼。TLC
跟踪反应，充分反应后，得到结构如式B所示的化合物。
步骤2.向反应容器中依次加入结构如式B所示的化合物以及结构如式C所
示的化合物，乙酸作催化，在无水乙醇体系中回流，TLC跟踪反应。充分反应
后，得到结构如式D所示的化合物。
式A～D中，R1选自：-H、-OCH3；R2选自：-H、-Br；R3选自：3，4，5-
OCH3、3，4-OCH3、2-OH、2-OCH3、3...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，李波燕，张雅亮，秦亚娟，王彦婷，杨梦如，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。