左旋异色满‑4‑胺制造技术

本发明专利技术公开了一种动态动力学拆分制备左旋异色满‑4‑胺方法,本发明专利技术的具体方法是以外消旋异色满‑4‑胺为原料，以猪胰脂肪酶（PPL）为生物拆分催化剂，镍/氧化铝负载催化剂SN‑6000P为消旋催化剂，(+)‑Ｄ‑薄荷醇有机脂肪酸酯为酰基供体进行动态动力学拆分即可得S‑异色满‑4‑胺的酰基化合物，再进行水解，即可得左旋异色满‑4‑胺。本发明专利技术具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。

【技术实现步骤摘要】

专利技术涉及一种光学纯手性胺类化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种通过动态动力学拆分制备S-异色满-4-胺的方法。
技术介绍
在现有的相关研究中，关于如何利用其制备异色满-4-胺的方法主要为先利用硼氢化钠将异色满-4-醇，再甲苯溶剂中与叠氮磷酸二苯酯以及DBU反应而得到（PreparationofbicycliccompoundsasaspartylproteaseandβsecretaseinhibitorsfortreatingconditionsassociatedwithamyloidosissuchasAlzheimer'sdisease，PCTInt.Appl.,2005087714,22Sep2005）；而关于如何拆分制备得到其光学纯度S-异色满-4-胺的报道则未能见到。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种通过动态动力学拆分制备S-异色满-4-胺的方法。为了实现该目标，具体操作如下：1）在高压反应釜内，将异色满-4-胺溶解到甲苯中，再按异色满-4-胺：酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按原料异色满-4-胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料异色满-4-胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应10-12小时，即可将异色满-4-胺完全转化为S-异色满-4-胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；2）将步骤1）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-异色满-4-胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经酸解、碱处理等操作，可得S-异色满-4-胺；最终产品纯度>99.5%，收率90%以上，产品ee值可达99%以上。步骤1)中所述的酰基供体为(+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤１）中所用的脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL）；步骤１）中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。本专利技术所公布的方法成功制备了S-异色满-4-胺。本专利技术具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在S-异色满-4-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例11）异色满-4-胺的动态动力学拆分高压釜中，加入14.9g异色满-4-胺纯品，20g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入2.5g催化剂SN-6000P，1.2g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至40℃进行反应；反应11个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-异色满-4-胺乙酰基化合物的粗品。2）S-异色满-4-胺的制备将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-异色满-4-胺13.4g，收率为90.0%，且HPLC检测其ee值为99.3%。实施例2高压釜中，加入44.7g异色满-4-胺纯品，65g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于700ml甲苯中，再加入6.0g催化剂SN-6000P，3.0g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至.05MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-异色满-4-胺乙酰基化合物与(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。2）S-异色满-4-胺的制备将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-异色满-4-胺16.1g，收率为90.0%，且HPLC检测其ee值为99.5%。实施例21）异色满-4-胺的动态动力学拆分高压釜中，加入88.5g异色满-4-胺纯品，105g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于700ml甲苯中，再加入12g催化剂SN-6000P，6g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.5MPa，并升温至45℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得S-异色满-4-胺乙酰基化合物与(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。2）S-异色满-4-胺的制备将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-异色满-4-胺41.7g，收率为93.2%，且HPLC检测其ee值为99.5%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋异色满‑4‑胺动态动力学拆分制备方法，其特征在于：1)在高压反应釜内，将异色满‑4‑胺溶解到甲苯中，再按异色满‑4‑胺酰基供体摩尔比为1：1.0‑2.0的比例加入酰基供体，按异色满‑4‑胺质量分数2％‑10％的比例加入脂肪酶，按原料异色满‑4‑胺质量分数5％‑20％的比例加入消旋催化剂，升温至35‑60℃反应10‑12小时，即可将异色满‑4‑胺完全转化为S‑异色满‑4‑胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；2)将步骤1)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S‑异色满‑4‑胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S‑异色满‑4‑胺；最终产品纯度>99.5％，收率90％以上，产品ee值可达99％以上；综上所述，本专利技术的反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种左旋异色满-4-胺动态动力学拆分制备方法，其特征在于：1)在高压反应釜内，将异色满-4-胺溶解到甲苯中，再按异色满-4-胺酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按异色满-4-胺质量分数2％-10％的比例加入脂肪酶，按原料异色满-4-胺质量分数5％-20％的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应10-12小时，即可将异色满-4-胺完全转化为S-异色满-4-胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；2)将步骤1)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-异色满-4-胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-异色满...

【专利技术属性】
技术研发人员：王际菊，
申请(专利权)人：王际菊，
类型：发明
国别省市：安徽;34